Mediris

Kölcsönhatás

4.5 gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei és 4.8 pont).
- A dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) aktivitás teljes hiánya (lásd 4.4. pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

5-fluorouracil-kezelést csak (antineoplasztikus) kemoterápiában speciálisan képzett és gyakorlott orvos végezhet, kizárólag kórházban; a terápia beállítását kórházban kell végezni.

5-fluorouracil-kezelés megkezdése előtt a shock-kezeléshez szükséges szereket készenlétbe kell helyezni az anaphylaxiás reakció fellépésének lehetősége miatt.

A vizeletben megjelenő bilirubin és 5-hidroxi-indolecetsav meghatározására szolgáló vizsgálati módszerek magasabb vagy tévesen pozitív értékeket mutathatnak a fluorouracil-kezelés alatt.

A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) enzim fontos szerepet játszik a fluorouracil (5-FU) lebontásában. A DPD aktivitását befolyásoló nukleozidanalógok, mint a brivudin, az 5-FU és más fluoropirimidinek plazmakoncentrációjának drasztikus növekedését és ezzel együtt fokozott toxicitást idézhetnek elő. A brivudin az 5-FU metabolizmusát végző enzim, a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) erős gátlói (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szükség esetén javasolt a DPD enzimaktivitás meghatározása az 5-fluoropirimidinekkel történő kezelés megkezdése előtt.

A brivudin nem adható olyan betegek esetében, akik nemrég kaptak vagy jelenleg kapnak vagy (a következő 4 hétben) fognak kapni daganatos betegség esetén alkalmazott kemoterápiás kezelést, amely 5-fluorouracilt (5-FU) tartalmaz, beleértve annak topikális készítményeit vagy, prodrugjait (pl. kapecitabin, tegafur) és ezen hatóanyagokat vagy egyéb fluoropirimidint tartalmazó kombinált készítményeit (lásd a 4.3, 4.5 és 4.8 pontokat is).

A brivudin és a fluoropirimidinek (pl. kapecitabin, 5-FU, tegafur, flucitozin stb.) interakciója halálos kimenetelű lehet. Ezután az interakció után fatális kimenetelű eseteket jelentettek. Legalább 4 hetet kell várni a brivudin-kezelés vége és a fluoropirimidin- (pl. kapecitabin, 5-FU, tegafur, flucitozin stb.) kezelés megkezdése között (lásd 4.3, 4.5 és 4.8 pontok). A brivudin-terápiát meg lehet kezdeni 24 órával az utolsó 5-FU adag beadását követően (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Abban az esetben, ha véletlenül brivudint alkalmaznak olyan betegnél, aki nemrég kapott vagy jelenleg kap fluoropirimidineket, e gyógyszerek mindegyikének alkalmazását fel kell függeszteni, és hatékony intézkedéseket kell tenni a fluoropirimidin-toxicitás csökkentése érdekében: Azonnali kórházi ellátás szükséges, és minden intézkedést meg kell tenni a szisztémás infekció és a dehidratáció megelőzése érdekében. Amint lehet, forduljon speciális toxikológiai központhoz (ha rendelkezésre áll) a fluoropirimidin-toxicitás elleni megfelelő terápia biztosítása érdekében (lásd 4.3, 4.5 és 4.8 pontokat).

Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány
A DPD aktivitása határozza meg az 5 fluorouracil lebontásának sebességét. (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely például stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár.

A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik.

Teljes DPD-hiány
A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01 0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így az 5-fluorouracil ilyen betegeknél nem alkalmazható. (lásd 4.3 pont).

Részleges DPD-hiány
Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3 9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását. A DPD-hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutin eljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdeti dóziscsökkentés hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel a következő dózisok gondos megfigyelés mellett megemelhetők.

A DPD-hiány szűrése
A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére az 5-fluorouracillal történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni.

A DPD-hiány genotípusos jellemzése
A DPYD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek.

A négy fő variáns - a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 - a DPD enzimatikus aktivitásának teljes hiányát vagy csökkenését okozhatja. Egyéb ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.

Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák.

Az egyes heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkező betegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fennáll a súlyos toxicitás fokozott kockázata.

A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6 6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07 0,1%.

A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban.

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése
A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U), kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése.

A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a ? 16 ng/ml és < 150 ng/ml értékű uracilszintet a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ? 150 ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos kimenetelű, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával.

5 fluorouracil terápiás gyógyszer monitorozása (TDM)
Az 5-fluorouracil TDM vizsgálata a toxicitás csökkentése és a hatékonyság növelése által javíthatja a klinikai eredményeket azon betegek esetében, akik folyamatos 5-fluorouracil-infúzióban részesülnek. Az AUC feltételezhetően 20 és 30 mg x h/l között van.

Kardiotoxicitás
A fluoropirimidin-kezelés kapcsán kardiotoxicitásról számoltak be, beleértve a myocardialis infarctust, anginát, arrhythmiákat, myocarditist, cardiogen shockot, hirtelen halált, stressz okozta cardiomyopathiát (takotsubo-szindróma) és EKG-eltéréseket (beleértve a QT-megnyúlás nagyon ritka eseteit). Ezek a mellékhatások gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, akik folyamatos 5-fluorouracil-infúziót kapnak a bólus injekció helyett. A kórelőzményben szereplő koszorúér-betegség kockázati tényező lehet egyes szívvel kapcsolatos nemkívánatos hatások tekintetében. Ezért azoknál a betegeknél, akik mellkasi fájdalmat tapasztalnak a kezelések alatt, vagy kórelőzményükben szívbetegség szerepel, fokozott figyelemmel kell eljárni a kezelés során. Ha az 5-fluorouracil-terápiát a kardiális mellékhatások jelentkezése ellenére is folytatni kell, vazodilatátorok adása ajánlott a koszorúerek spazmusának megelőzésére. A fluorouracil-kezelés alatt a szívfunkciót monitorozni kell. Súlyos kardiotoxicitás esetén a kezelést le kell állítani

Encephalopathia
Encephalopathia (beleértve a hyperammonaemiás encephalopathiát, a leukoencephalopathiát és a posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát [PRES]) eseteiről számoltak be az 5-fluorouracil-kezeléssel összefüggésben, a forgalomba hozatalt követően. Az encephalopathia jelei vagy tünetei a megváltozott mentális állapot, a confusio, a dezorientáció, a coma vagy az ataxia. Ha egy betegnél bármelyik tünet jelentkezik, a kezelést fel kell függeszteni és azonnal ellenőrizni kell a szérum ammóniaszintjét. Magas ammóniaszint esetén ammóniaszintet csökkentő kezelést kell kezdeni. A hyperammonaemiás encephalopathia gyakran tejsavas acidózissal együtt fordul elő.
Vese-és májkárosodásban szenvedő betegek fluorouracil-kezelése esetén fokozott figyelemmel kell eljárni. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek esetén megnőhet a hypearmmonaemia és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulásának kockázata.

Tumorlízis-szindróma
Forgalomba hozatal utáni adatok a fluorouracil-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma eseteiről számoltak be. A tumorlízis-szindróma fokozott kockázatának kitett betegeket (pl. vesekárosodás, hyperurikaemia, nagy tumorterhelés, gyors progresszió) szorosan monitorozni kell. Meg kell fontolni a megelőző intézkedések (pl. hidrálás, magas húgysavszint korrekciója) alkalmazását.

Hasmenés
A bélfal károsodása esetén a károsodás súlyosságának függvényében tüneti kezelés szükséges, pl. folyadékpótlás. A kismértékű hasmenés jól reagálhat obstipánsokra, amelyek azonban nem hatásosak közepes és súlyos hasmenés esetén.

A fenitoint és a fluorouracilt egyidejűleg kapó betegeket rendszeres időközönként meg kell vizsgálni, hogy nem emelkedett-e meg a fenitoin plazmaszintjük (lásd 4.5 pont).

Fluorouracil-kezelés előtt és közben az alábbi vizsgálatok elvégzése javasolt:
* a szájüreg és a garat napi vizsgálata a nyálkahártya elváltozásainak ellenőrzésére,
* a széklet ellenőrzése: occult vérzés kimutatható-e,
* vérsejtszám-ellenőrzés, beleértve a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot minden egyes fluorouracil adagolás előtt,
* retenciós értékek ellenőrzése
* májfunkciós értékek ellenőrzése
* a fluorouracil orális antikoagulánsokkal történő együttes alkalmazása esetén a Quick-értéket szigorúan figyelni kell.

Vakcináció élő vakcinákkal az 5-fluorouracil-kezelés alatt nem végezhető. Ez azokra is vonatkozik, akik a beteggel szoros kontaktusban állnak. A poliomyelitis vakcinákkal minden kontaktust kerülni kell.

Különleges figyelmet kell fordítani azokra a magas rizikójú betegekre, akik medence-besugárzásban részesültek, alkiláló szerekkel lettek kezelve, valamint azokra, akiknek kiterjedt csontmetasztázisaik vannak. Májmetasztazisok esetén a csökkent lebontás miatt óvatosan kell eljárni. A fluorouracil fokozhatja a sugárterápiák bőrkárosító hatásait.

Fluorouracil és metotrexát kombinációban történő alkalmazásánál a fluorouracilt az optimális hatás érdekében 24 órával a metotrexát után kell beadni (nem pedig fordítva!).

Gyermekek és serdülők
Gyermekek esetében a fluorouracil hatásossága és biztonságos alkalmazása nem bizonyított.

A gyógyszer potenciálisan mutagén és karcinogén hatása miatt a kezelésben részt vevő ápolókra és orvosokra fokozott biztonsági szabályok érvényesek. A fluorouracil alkalmazása közben el kell kerülni, hogy a gyógyszer érintkezésbe kerüljön a bőrrel és a nyálkahártyával.
Terhes ápolószemélyzet nem dolgozhat fluorouracillal (lásd 6.6 pont).

Csak tiszta, színtelen, illetve enyhén sárgás oldat használható (a sötétsárga szín a szer nagyobb mértékű lebomlására utal).

Irodalmi adatok szerint üvegből készült infúziós szerelékben a fluorouracil megkötése miatt a szer hatékonysága csökken.

Ha az oldat véletlenül az extravasalis térbe kerül, speciális beavatkozásra nincs szükség.

Segédanyagok
Ez a gyógyszer 46,55 mg (5 ml-es), 93,1 mg (10 ml-es), 186,2 mg (20 ml-es), illetve 931 mg (100 ml-es) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,32 vagy 4,65 vagy 9,31, illetve 46,55%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kérjük, vegye figyelembe, hogy az alábbiak az utóbbi időben szedett gyógyszerekre is vonatkozhatnak.

Brivudin
Klinikailag jelentős (potenciálisan halálos) interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoroprimidinek (pl. kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur, flucitozin stb.) között (lásd a 4.3, 4.4 és 4.8 pontokat is). Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű lehet.

A brivudin - a fő metabolitján, a brómvinil-uracilon (BVU) keresztül - visszafordíthatatlanul gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt (DPD), amely egy olyan enzim, amely mind a természetes nukleozidok (pl. timidin), mind a pirimidin alapú gyógyszerek (fluoropirimidinek), mint a kapecitabin vagy az 5-fluorouracil (5-FU) metabolizmusát szabályozza. Az enzim gátlásának következményeként fokozott fluoropirimidin-expozíció és -toxicitás alakul ki.

Klinikailag bizonyított, hogy az egészséges felnőtteknél, akik brivudin-kezelést kapnak (125 mg napi egyszer, 7 napon keresztül), a DPD enzim teljes mértékű funkcionális helyreállása az utolsó adag után 18 nappal észlelhető.

A brivudin nem adható olyan betegeknek, akik nemrég kaptak vagy jelenleg kapnak vagy (a következő 4 hétben) fognak kapni daganatos betegség esetén alkalmazott kemoterápiás kezelést, amely 5-fluorouracilt (5-FU) tartalmaz, beleértve annak topikális készítményeit vagy, prodrugjait (pl. kapecitabin, tegafur) és ezen hatóanyagokat vagy egyéb fluoropirimidint tartalmazó kombinált készítményeit (lásd a 4.3, 4.4 és 4.8 pontokat is).
Legalább 4 hetes időszakot kell betartani a brivudin-kezelés vége és a kapecitabin- vagy egyéb 5-fluoropirimidin-kezelés megkezdése között, beleértve a flucitozint. A brivudin-terápiát meg lehet kezdeni 24 órával az utolsó 5-FU adag beadását követően.

Ha véletlenül brivudint alkalmazott olyan betegnél, aki nemrég kapott vagy jelenleg
kap fluoropirimidint, e gyógyszerek mindegyikének alkalmazását fel kell függeszteni, és hatékony intézkedéseket kell tenni a fluoropirimidin gyógyszerek okozta toxicitás csökkentése érdekében: Azonnali kórházi felvétel szükséges és minden intézkedést meg kell tenni a szisztémás infekció és a dehidratáció megelőzése érdekében. Amint lehet, forduljon speciális toxikológiai központhoz (ha rendelkezésre áll), a fluoropirimidin-toxicitás elleni megfelelő fellépés érdekében a (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pontokat). A fluoropirimidin-toxicitásra utaló jelek az émelygés, hányás, hasmenés és súlyos esetekben szájnyálkahártya-gyulladás, mucositis, toxicus epidermalis necrolysis, neutropenia és csontvelődepresszió.

A kalciumfolinát (folinsav) fokozza a fluorouracil hatását. A két szer kombinált alkalmazásának, interakciójának klinikai következményeként súlyos (esetenként halálos) hasmenés léphet fel. Ilyen jellegű halálesetek halmozódásáról főként azokban az esetekben számoltak be, amelyekben a fluorouracilt heti egyszeri 600 mg/ testfelszín-m2 adagokban, intravénás bólus injekció formájában alkalmazták a kalciumfolináttal kombinációban.

Más citotoxikus gyógyszerekkel (interferon-alfa, ciklofoszfamid, vinkrisztin, metotrexát, ciszplatin, doxorubicin) és kalciumfolináttal kombinációban, a fluorouracilnak mind a hatásossága, mind a toxicitása fokozódhat.

Minden olyan terápiás lépés, amely súlyosbítja a beteg állapotát, vagy károsítja a csontvelőfunkciót (más citosztatikumok), fokozhatja a fluorouracil toxicitását. Más mieloszuppresszív szerekkel való kombináláskor a dózist módosítani kell. Az antraciklinek kardiotoxicitása fokozódhat.

A kezelés alatt történő vagy előzetes besugárzás esetében a dózis csökkentésére lehet szükség. A fluorouracil fokozhatja a sugárterápiák bőrkárosító hatásait.

A fenitoin és a fluorouracil együttes alkalmazásakor a fenitoin plazmaszintjének emelkedéséről számoltak be, ami fenitoin-intoxikációhoz vezetett.

A cimetidin, a metronidazol és az interferonok növelhetik a fluorouracil plazmakoncentrációját. Ez növelheti a fluorouracil toxikus hatását.

A ciklofoszfamid, metotrexát és fluorouracil mellett tiazid-típusú diuretikummal kezelt nők esetében a granulocytaszám nagyobb mértékben csökkent, mint a tiazid nélküli azonos citosztatikus kezelési ciklusok után.

Izolált esetekben a Quick-érték csökkenését figyelték meg néhány olyan warfarinnal kezelt beteg esetében, akik emellett még, vagy kizárólag fluorouracilt, vagy fluorouracilt és levamizolt is kaptak.

Fluorouracil és levamizol együttes alkalmazása esetén gyakorta figyeltek meg májtoxicitással összefüggésben álló tüneteket (alkalikus foszfatáz-, transzamináz- és bilirubinszintek emelkedése).

A ciklofoszfamid, metotrexát, fluorouracil és tamoxifén kombinációs kezelésben részesülő betegeknél fokozódott a thromboemboliás események fellépésének kockázata.

A vinorelbin és a fluorouracil/folinsav együttes alkalmazása halálos kimenetelű, súlyos nyálkahártya-gyulladáshoz vezethet.

Vakcinák: Influenza védőoltás után a citosztatikumok hatására csökkenhet az antitestképződés. Élő vakcinával történő beoltás után a citosztatikumok növelhetik a fertőződés kockázatát.

Aminofenazon, fenilbutazon és szulfonamid a kezelés előtt és alatt nem adható.

A toxicitás és a hatásosság allopurinollal együttadva csökken.

A klórdiazepoxid, a diszulfirám, a grizeofulvin és az izoniazid az 5-fluorouracil hatásosságát növelheti.

Mitomicinnel kombinált hosszan tartó 5-fluorouracil-kezelés kapcsán haemolyticus uraemiás szindrómát írtak le.

6.2 Inkompatibilitások

Az 5-fluorouracilt kizárólag fiziológiás NaCl-oldatban vagy 5%-os glükózoldatban szabad feloldani.
Az 5-fluorouracilt tilos más gyógyszerrel elegyíteni az infúziós oldatban.