Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Systemás vírusellenes szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk,
ATC kód: J05AR02

Hatásmechanizmus: Az abakavir és a lamivudin nukleozid-analóg reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k), a HIV-1 és a HIV-2 (LAV2 és EHO) replikációjának erős és szelektív inhibitorai. Az abakavirt és a lamivudint is intracelluláris kinázok sora metabolizálja, melynek eredményeként 5'-trifoszfát (TP) származék keletkezik, ami az aktív metabolit. A lamivudin-TP és a karbovir-TP (az abakavir aktív trifoszfát formája) a HIV reverz transzkriptáz (RT) szubsztrátjai és kompetitív inhibitorai. Fő antivirális hatásukat azonban a monofoszfát formának a vírus DNS-láncába történő beépülésével fejtik ki, ami lánclezárást eredményez. Az abakavir- és a lamivudin-trifoszfát lényegesen kisebb affinitást mutat a gazdasejt DNS-polimerázaihoz.

Nem észleltek antagonista hatást in vitro a lamivudin és más antiretrovirális gyógyszer között (a vizsgált gyógyszerek: didanozin, nevirapin és zidovudin). Az abakavir sejtkultúrában kifejtett antivirális aktivitását nem antagonizálta, amikor a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) didanozinnal, emtricitabinnal, sztavudinnal, tenofovirral vagy zidovudinnal, a nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) nevirapinnal vagy a proteáz-inhibitor (PI) amprenavirral kombinálták.

In vitro antivirális aktivitás

Mind az abakavir, mind a lamivudin gátolja a HIV laboratóriumi törzseinek és klinikai izolátumainak a replikációját számos sejttípusban, így transzformált T sejtvonalakban, monocyta/macrophag vonalakban, valamint aktivált perifériás vér lymphocyta (PBL) és monocyta/macrophag primer kultúrákban. A vírusreplikáció 50%-os mértékének eléréséhez (EC50), illetve az 50%-os gátláshoz (IC50) szükséges gyógyszerkoncentráció a vírus, illetve a gazdasejt típusa szerint változott.

A laboratóriumi HIV-1IIIB és HIV-1HXB2 törzsekkel szembeni átlagos EC50-érték 1,4-5,8 mikromol között volt az abakavir esetében. A laboratóriumi HIV-1 törzsekkel szembeni medián vagy átlagos EC50-érték 0,007-2,3 mikromol között volt a lamivudin esetében. A laboratóriumi HIV-2 (LAV2 és EHO) törzsekkel szembeni átlagos EC50-érték 1,57-7,5 mikromol között volt az abakavir, és 0,16-0,51 mikromolközött volt a lamivudin esetében.

Az abakavir esetében az EC50-érték a HIV-1 csoport M altípusaival (A-G) szemben 0,002-1,179 mikormol között, az O csoporttal szemben 0,022-1,21 mikormol között és a HIV-2 izolátumokkal szemben 0,024-0,49 mikormol között volt. A lamivudin esetében az EC50-érték a HIV-1 altípusokkal (A-G) szemben 0,001-0,170 mikromol kötött, az O csoporttal szemben 0,030-0,160 mikromol között és a HIV-2 izolátumokkal szemben 0,002-0,120 mikromol között volt a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben.

Kezelésben még nem részesült betegek kiindulási HIV-1 mintáit rezisztenciához kapcsolódó aminosav-helyettesítés nélkül, többciklusú Virco Antivirogram(tm) tesztsorozat (n = 92 a COL40263-ból) vagy egyciklusú Monogram Biosciences PhenoSense(tm) tesztsorozat (n = 138 az ESS30009-ből) segítségével értékelték. Ezek eredményeképp a medián EC50-érték 0,912 mikromol (tartomány: 0,493-5,017 mikromol) és 1,26 mikormol (tartomány: 0,72-1,91 mikormol) volt az abakavir, és a medián EC50-érték 0,429 mikromol (tartomány: 0,200-2,007 mikromol) és 2,38 mikormol (1,37-3,68 mikormol) volt a lamivudin esetében, ebben a sorrendben.

A HIV-1 M csoport nem-B altípusával rendelkező, antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegek klinikai izolátumainak fenotípusos érzékenységi analízise három vizsgálatban azt mutatta, hogy mindegyik vizsgálatban valamennyi vírus teljesen érzékeny volt mind az abakavirra, mind a lamivudinra; egy vizsgálat 104 izolátummal, melyek A és A1 (n = 26), C (n = 1), D altípusokat (n = 66) és cirkuláló rekombináns formákat (CRF-ek ): AD (n = 9), CD (n = 1), valamint egy komplex inter altípus rekombináns_cpx-et (n = 1) tartalmaztak, egy másik vizsgálat 18 izolátummal, melyek G (n = 14) és CFR_AG altípust (n = 4) Nigériából, és egy harmadik vizsgálat hat izolátummal (n = 4 CRF_AG, n = 1 A és n = 1 meghatározatlan) Abidjanból (Elefántcsontpart).

Harminchét afrikai és ázsiai kezeletlen betegből származó HIV-1 izolátumok (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; és C altípus vagy CRF_AC, n = 13) érzékenyek voltak az abakavirra (< 2,5-szeres IC50 változás), és a lamivudinra (< 3,0-szoros IC50 változás), kivéve két CRF02_AG izolátumot, ahol a változás 2,9-szeres és 3,4-szeres volt az abakavir esetében. Antivirális kezelésben még nem részesült betegekből származó O csoport izolátumok a lamivudin aktivitási vizsgálatban nagyon érzékenynek bizonyultak.

Az abakavir és a lamivudin kombinációja antivirális hatást mutatott sejtkultúrában nem-B altípusú izolátumokkal és HIV-2 izolátumokal szemben, az antivirális hatás megegyezett a B altípusú izolátumokkal szemben észlelttel.

Rezisztencia

In vivo rezisztencia

Abakavirra rezisztens HIV-1 izolátumokat szelektáltak in vitro a vad típusú HIV-1 (HXB2) törzsekben, ezek az RT kodon régió (M184V, K65R, L74V és Y115 kodonok) specifikus genotípusos változásaival vannak kapcsolatban. Először az M184V mutáció szelektálódott ki, és az IC50 kétszeres emelkedését eredményezte. A gyógyszer emelkedő koncentrációkban történő további adásának eredménye a 65R/184V és 74V/184V kétszeres RT mutációk vagy a 74V/115Y/184V háromszoros RT mutáció kiválogatódása volt. Két mutáció 7-8-szoros változást okozott az abakavir iránti érzékenységben, és az érzékenység több mint 8-szoros változásához három mutáció kombinációjára volt szükség. A zivovudin-rezisztens RTMC klinikai izolátummal történő passzáláskor is 184V mutáció szelektálódott ki.

A HIV-1 lamivudinnal szembeni rezisztencia kialakulásakor egy M184I, vagy még gyakrabban egy M184V aminosavcsere történik a virális RT aktív helyének közelében. A HIV-1 (HXB2) passzálása emelkedő 3TC koncentrációk mellett, a lamivudinra rezisztens vírusok magas (> 100 - > 500-szoros) szintjét eredményezi, és az RT M184I vagy V mutáció gyorsan kiszelektálódik. Az IC50-érték a vad típusú HXB2 esetében 0,24-0,6 mikromol, míg a HXB2-t tartalmazó M184V esetében az IC50-érték > 100-500 mikromol.

A genotípusos/fenotípusos rezisztencia szerinti antivirális terápia

In vivo rezisztencia (kezelésben még nem részesült betegek)

Az M184I vagy M184V variánsok a lamivudin-tartalmú antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-fertőzött betegekben alakulnak ki.

A legtöbb olyan betegből nyert izolátumokban, akik a pivotális klinikai vizsgálatokban abakavirt is kaptak, és kezelésük virológiailag sikertelen volt, vagy nem találtak az NRTI-kezeléssel összefüggő változást a kiindulási értékekhez képest (45%), vagy csak M184V vagy M184I szelektálódott ki (45%). Az M184V vagy M184I szelekciója általában gyakori volt (54%), míg kevésbé volt gyakori a szelekció az L74V, a K65R és az Y115F esetében (5%, 1% és 1% ebben a sorrendben) (lásd az alábbi táblázatot). A gyógyszerelés kiegészítése zidovudinnal csökkentette az L74V és a K65R abakavir jelenlétében történő szelekciójának a gyakoriságát (zidovudinnal: 0/40, zidovudin nélkül: 15/192, 8%).

Kezelés
Abakavir + Combivir1
Abakavir + lamivudin + NNRTI
Abakavir + lamivudin + PI (vagy PI/ritonavir)
Összesen
Betegek száma
282
1094
909
2285
Virológiai sikertelenségek száma
43
90
158
306
On-therapy genotípusok száma
40 (100%)
51 (100%)2
141 (100%)
232 (100%)
K65R
0
1 (2%)
2 (1%)
3 (1%)
L74V
0
9 (18%)
3 (2%)
12 (5%)
Y115F
0
2 (4%)
0
2 (1%)
M184V/I
34 (85%)
22 (43%)
70 (50%)
126 (54%)
TAM-ok3
3 (8%)
2 (4%)
4 (3%)
9 (4%)
1. A Combivir a lamivudin és a zidovudin fix dózisú kombinációja
2. Közöttük három nem-virológiai és négy nem megerősített virológiai sikertelenség.
3. Azon egyének száma, akiknél a timidin-analóg mutációk (TAM) száma ? 1.

TAM-ok szelektálódhatnak ki, amikor timidin-analógokat társítanak abakavirral. Hat klinikai vizsgálat meta-analízise során az abakavirt zidovudin nélkül tartalmazó kezelési rendek esetén TAM nem szelektálódott ki (0/127), de abakavirt és a timidin-analóg zidovudint tartalmazó kezelések esetén észleltek szelekciót (22/86, 26%).

In vivo rezisztencia (kezelésben már részesült betegek)

Az M184I vagy M184V variánsok a lamivudin tartalmú antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-1 fertőzött betegekben alakulnak ki, és nagyfokú lamivudin-rezisztenciát okoznak. Az in vitro adatok felvetik annak a lehetőségét, hogy a lamivudin adagolásának folytatása az antiretrovirális kezelés keretében, az M184V kialakulása ellenére, reziduális antivirális aktivitást eredményezhet (valószínűleg a vírusok állapotának romlása következtében). Ezeknek a felismeréseknek a klinikai jelentőségét még nem állapították meg. Valójában igen korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre, és eleve kizárják a megbízható következtetések levonását ebben a vonatkozásban. Mindenesetre, a lamivudin továbbadásával szemben mindig előnyben kell részesíteni a kezelés megindítását egy megfelelő NRTI-vel. Következésképpen az M184V mutáció megjelenése ellenére a lamivudin adagolásának folytatása csak abban az esetben mérlegelhető, ha más, hatékony NRTI nem áll rendelkezésre.

Klinikailag jelentős mértékben csökkent abakavir-érzékenységet mutattak ki olyan nem kontrollált vírusreplikációjú betegek klinikai izolátumaiban, akiket korábban más nukleozid-gátlókkal kezeltek, és akik ezekre rezisztensek voltak. Öt klinikai vizsgálat meta-analízise során, amelyekben az abakavirt a kezelés hatékonyságának növelése érdekében adták, 166 egyénből 123-nál (74%) volt M184V/I, 50-nél (30%) T215Y/F, 45-nél (27%) M41L, 30-nál (18%) K70R és 25-nél (15%) D67N. K65R-et nem találtak, és az L74V és az Y115F nem volt gyakori (?3%). A genotípusra vonatkozó prediktív érték logisztikai regressziós modellezése (a kiindulási HIV-1 RNS [vRNS], CD4+ sejtszám, a korábbi antiretrovirális kezelések száma és időtartama szerint korrigálva) során azt találták, hogy 3 vagy több NRTI rezisztenciával kapcsolatos mutáció jelenlétéhez csökkent válasz társul a 4. héten (p=0,015) vagy 4 vagy több mutáció megjelenése a 24. (medián érték) héten (p ? 0,012). Ezen túlmenően, a 69 beékelődő komplex vagy a Q151M mutáció, amelyek általában az A62V, V75I, F77L és F116Y mutációkkal kombinációban vannak jelen, nagyfokú abakavir-rezisztenciát okoznak.

Kiindulási reverz transzkriptáz mutáció
4. hét (n = 166)

n
Átlagos változás
vRNS
(log10 c/ml)
A <400 kópia/ml
vRNS
százaléka
Nincs
15
-0,96
40%
Csak M184V
75
-0,74
64%
Bármilyen NRTI mutáció
82
-0,72
65%
Bármilyen két NRTI-vel kapcsolatos mutáció
22
-0,82
32%
Bármilyen három NRTI-vel kapcsolatos mutáció
19
-0,30
5%
Négy vagy több NRTI-vel kapcsolatos mutáció
28
-0,07
11%

Fenotípusos rezisztencia és keresztrezisztencia

Az abakavirral szembeni fenotípusos rezisztencia kialakulásához M184V szükséges, legalább egy másik abakavirral szelektált mutációval együtt, vagy M184V többféle TAM-mal. Az M184V vagy M184I mutációkkal összefüggő fenotípusos keresztrezisztencia más NRTI-kkel szemben korlátozott mértékű. A zidovudin, a didanozin, a sztavudin és a tenofovir megtartja antivirális aktivitását az ilyen HIV-1 variánsokkal szemben. Az M184V jelenléte K65R-rel együtt növeli az abakavir, a tenofovir, a didanozid és a lamivudin közötti keresztrezisztenciát, továbbá az M184V jelenléte L74V-vel együtt növeli az abakavir, a didanozin és a lamivudin közötti keresztrezisztenciát. Az M184V jelenléte Y115F-fel együtt növeli az abakavir és a lamivudin közötti keresztrezisztenciát. Könnyen hozzáférhető genotípusos gyógyszerrezisztencia interpretációs algoritmusokkal és kereskedelemben kapható érzékenységi tesztekkel meghatározták a csökkent aktivitás klinikai határértékeit (cut off) az abakavirra és a lamivudinra mint különálló gyógyszerekre, amelyek az érzékenység közvetlen mérése vagy a HIV-1-rezisztencia fenotípusának a vírus genotípusból való kiszámítása alapján előre megadják az érzékenységet, a részleges érzékenységet vagy a rezisztenciát. Az abakavir és a lamivudin megfelelő alkalmazásához útmutatást adhatnak ezek a jelenleg ajánlott rezisztencia algoritmusok.

Keresztrezisztencia az abakavir vagy a lamivudin és más csoportba tartozó antiretrovirális szerek, pl. PI-k vagy NNRTI-k között nem valószínű.

Klinikai tapasztalatok

Az abakavir és lamivudin kombináció napi egyszeri adagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalatok főként négy, kezelésben még nem részesült betegekkel végzett klinikai vizsgálatból, a CNA30021, az EPZ104057 (HEAT vizsgálat), az ACTG5202 és a CNA109586 (ASSERT vizsgálat), valamint két, kezelésben már részesült betegekkel végzett vizsgálatból, a CAL30001 és az ESS30008 vizsgálatból származnak.

Kezelésben még nem részesült betegek

Az abakavir és lamivudin kombináció napi egyszeri adagolását támasztja alá egy 48 hetes, multicentrikus, kettős-vak, kontrollos vizsgálat (CNA30021), melybe 770, kezelésben még nem részesült felnőttet vontak be. Ezek elsősorban tünetmentes HIV-fertőzött betegek voltak (CDC A stádium). A betegek randomizáció alapján abakavirt (ABC) kaptak, vagy naponta egyszer 600 mg-ot, vagy naponta kétszer 300 mg-ot, naponta egyszer 300 mg lamivudinnal és naponta egyszer 600 mg efavirenzzel kombinációban. Az eredményeket az alábbi táblázat alcsoportok szerint foglalja össze:

Hatásossági eredmények a 48. héten a CNA30021 vizsgálatban kiindulási HIV-1 RNS és CD4 kategóriák szerint (ITTe TLOVR antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegek)

ABC naponta egyszer +3TC+EFV
(n = 384)
ABC naponta kétszer +3TC+EFV
(n = 386)
ITT-E populáció
TLOVR elemzés
< 50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya
Összes vizsgálati alany
253/384 (66%)
261/386 (68%)
Kiindulási RNS kategória < 100 000 kópia/ml
141/217 (65%)
145/217 (67%)
Kiindulási RNS kategória ? 100 000 kópia/ml
112/167 (67%)
116/169 (69%)
Kiindulási CD4 szám < 50
3/6 (50%)
4/6 (67%)
Kiindulási CD4 szám 50-100
21/40 (53%)
23/37 (62%)
Kiindulási CD4 szám 101-200
57/85 (67%)
43/67 (64%)
Kiindulási CD4 szám 201-350
101/143 (71%)
114/170 (67%)
Kiindulási CD4 szám > 350
71/109 (65%)
76/105 (72%)
> 1 log csökkenés a HIV RNS értékében vagy < 50 kópia/ml
Összes beteg
372/384 (97%)
373/386 (97%)

Hasonló klinikai eredményt (a kezelési különbségek pontértékelése -1,7, 95% CI -8,4, 4,9) figyeltek meg mindkét adagolási rend esetében. Ezekből az eredményekből 95%-os biztonsággal megállapítható, hogy a valódi különbség nem nagyobb 8,4%-nál, a napi kétszeri adagolás javára. Ez a potenciális különbség eléggé kicsiny ahhoz, hogy le lehessen vonni azt a végső következtetést, miszerint a naponta egyszer adott abakavir nem rosszabb a napi kétszeri abakavirnál.

A virológiai sikertelenség (a vírusterhelés > 50 kópia/ml) előfordulása összességében hasonlóképpen alacsony volt mind a naponta egyszer, mind a naponta kétszer kezelt csoportban (10%, illetve 8%). A genotípia vizsgálathoz használt kevés mintában az volt a tendencia, hogy a naponta egyszeri adagolásnál nagyobb arányban voltak NRTI-hez társult mutációk a naponta kétszeri abakavir adagoláshoz képest. Egyértelmű következtetések nem vonhatók le ebből a vizsgálatból, tekintettel a kapott adatok korlátozott mennyiségére.

Egyes, az abakavir/lamivudin kombinációval folytatott összehasonlító vizsgálatokban, úgymint az HEAT, az ACTG5202 és az ASSERT, ellentmondó adatok vannak:

Az EPZ104057 (HEAT-vizsgálat) egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 96 hétig tartó, multicentrikus vizsgálat volt, melynek elsődleges végpontja az abakavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) és a tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) relatív hatásosságának az értékelése volt. Mindegyiket naponta egyszer, lopinavir/ritonavirral (LPV/r, 800 mg/200 mg) kombinációban adták kezelésben még nem részesült, HIV-fertőzött felnőtteknek. Az elsődleges hatásossági elemzést a 48. héten végezték el, majd a vizsgálat folytatódott a 96. hétig, és non-inferiority ("nem rosszabb, mint") eredményt igazoltak. Az eredmények az alábbiakban kerülnek összefoglalásra:

Virológiai válasz a plazma HIV-1 RNS < 50 kópia/ml alapján
ITT-exponált populáció M=F váltással

Virológiai válasz
ABC/3TC +LPV/r
(N = 343)
TDF/FTC + LPV/r
(N = 345)

48. hét
96. hét
48. hét
96. hét
Összes válasz (a vizsgálat megkezdésekor mért HIV-1 RNS szerint stratifikálva)
231/343
(68%)
205/343
(60%)
232/345
(67%)
200/345
(58%)
Válasz, ha a vizsgálat megkezdésekor mért HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml
134/188
(71%)
118/188
(63%)
141/205
(69%)
119/205
(58%)
Válasz, ha a vizsgálat megkezdésekor mért HIV-1 RNS ? 100 000 kópia/ml
97/155
(63%)
87/155
(56%)
91/140
(65%)
81/140
(58%)

Hasonló virológiai választ figyeltek meg mindkét adagolási rendnél (a kezelési különbségek pontbecslése a 48. héten: 0,39%, 95%-os CI: -6,63, 7,40).

Az ACTG 5202 egy multicentrikus, összehasonlító, randomizált vizsgálat volt, melyben kettős-vak elrendezésben abakavir/lamivudint vagy emtricitabin/tenofovirt adtak kombinációban nyílt elrendezésben adott efavirenzzel vagy atazanavir/ritonavirral, kezelésben még nem részesült HIV-1-fertőzött betegeknek. A betegeket a szűréskor aszerint rétegezték, hogy a vizsgálat megkezdésekor mért plazma HIV-1 RNS szintjük < 100 000 vagy ? 100 000 kópia/ml volt.

Az ACTG 5202 időközi analízise azt mutatta, hogy az abakavir/lamivudin adása kapcsán statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a virológiai sikertelenség kockázata az emtricitabin/tenofovirral összehasonlítva (definíció szerint a vírusterhelés > 1000 kópia/ml a16. héten vagy utána és a 24. hét előtt, vagy a HIV-RNS szintje > 200 kópia/ml a 24. héten vagy utána) azoknál a betegeknél, akiknél a szűréskor mért vírusterhelés ? 100 000 kópia/ml volt (becsült relatív hazárd: 2,33, 95%-os CI: 1,46, 3,72, p = 0,0003). A biztonságossági adatokat ellenőrző testület (Data Safety Monitoring Board - DSMB) azt javasolja, hogy a hatásosságban észlelt eltérések miatt a magas vírusterhelésű csoportba tartozó valamennyi betegnél meg kell fontolni a kezelés megváltoztatását. Az alacsony vírusterhelésű csoportba tartozó betegek esetében maradhat a vizsgálat vak elrendezése, és folytathatják a vizsgálatot.

Az alacsony vírusterhelésű csoportba tartozó betegek adatainak elemzése nem mutatott kimutatható különbséget a nukleozid gerincek között, a 96. héten még virológiai választ mutató betegek arányát tekintve. Az eredmények az alábbiakban találhatók:

- 88,3% az ABC/3TC- vs. 90,3% a TDF/FTC-csoportban, amikor atazanavir/ritonavir mellett harmadik gyógyszerként alkalmazták, kezelési különbség -2,0% (95%-os CI -7,5%, 3,4%),
- 87,4% az ABC/3TC- vs 89,2% a TDF/FTC-csoportban, amikor efavirenz mellett harmadik gyógyszerként alkalmazták, kezelési különbség -1,8% (95%-os CI -7,5%, 3,9%).

A CNA109586 (ASSERT-vizsgálat) egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat volt, melyben abakavir/lamivudint (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) és tenofovir/emtricitabint (TDF/FTC, 300 mg/200 mg) adtak, mindegyiket naponta egyszer, efavirenzzel (EFV, 600 mg) együtt, antiretrovirális kezelésben még nem részesült, HLA-B*5701 negatív, HIV-1-fertőzött felnőtt betegeknek. A virológiai eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:

Virológiai válasz a 48. héten ITT-exponált populáció < 50 kópia/ml TLOVR

ABC/3TC + EFV
(N = 192)
TDF/FTC + EFV
(N = 193)
Összes válasz
114/192
(59%)
137/193
(71%)
Válasz, ha a vizsgálat megkezdésekor mért HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml
61/95
(64%)
62/83
(75%)
Válasz, ha a vizsgálat megkezdésekor mért HIV-1 RNS ? 100 000 kópia/ml
53/97
(55%)
75/110
(68%)

A 48. héten alacsonyabb virológiai választ figyeltek meg az ABC/3TC csoportban, a TDF/FTC csoporttal összehasonlítva (a kezelési különbségek pontbecslése: 11,6%, 95%-os CI: 2,2, 21,1).

Kezelésben már részesült betegek

A CAL30001 és az ESS30008 vizsgálatból származó adatok azt mutatták, hogy a naponta egyszer adagolt abakavir/lamivudin kombináció hasonló virológiai hatásossággal rendelkezett kezelésben már részesült betegeknél, mint a naponta kétszer adott 300 mg abakavir plusz naponta egyszer adott 300 mg vagy a naponta kétszer adott 150 mg lamivudin.

A CAL30001 vizsgálatban 182, korábban virológailag eredménytelenül már kezelt beteg kapott randomizáltan vagy abakavir/lamivudin kombinációt naponta egyszer, vagy 300 mg abakavirt naponta kétszer és 300 mg lamivudint naponta egyszer, mindkét esetben tenofovirral és egy PI-vel vagy egy NNRTI-vel kombinációban, 48 héten keresztül. A HIV-1 RNS hasonló csökkenését figyelték meg, az átlagos görbe alatti területből kivont kiindulási érték alapján számítva, ami azt jelezte, hogy az abakavir/lamivudin kombinációt kapó csoport állapota nem volt rosszabb a naponta kétszer abakavirt plusz lamivudint kapó csoporténál (AAUCMB, -1,65 log10 kópia/ml versus -1,83 log10 kópia/ml, a 95%-os CI -0,13, 0,38). A HIV-1 RNS < 50 kópia/ml (50% versus 47%) és < 400 kópia/ml (54% versus 57%) arány a 48. héten ugyancsak hasonló volt a két csoportban (ITT populáció). Mivel azonban a vizsgálatba kevésbé intenzív kezelésben részesült betegeket vontak be, és a két vizsgálati csoport nem volt kiegyensúlyozott a kiindulási vírusterhelés tekintetében, ezeket az eredményeket megfontoltan kell értelmezni.

Az ESS30008 vizsgálatban 260 beteg, akiknél az első kezelésben a naponta kétszer adott 300 mg abakavir és 150 mg lamivudin plusz egy PI vagy NNRTI vírusszuppressziót eredményezett, random elrendezésben vagy ezt a kezelést kapta tovább, vagy átváltott abakavir/lamivudin kombináció plusz egy PI vagy NNRTI szedésére 48 héten keresztül. Az eredmények a 48. héten azt mutatták, hogy az abakavir/lamivudin kombinációt szedő csoportban a virológiai eredmény hasonló volt (nem rosszabb), mint az abakavir plusz lamivudin csoportban, azon személyek aránya alapján, akiknél a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml volt (90%, illetve 85%, 95%-os CI - 2,7, 13,5).

A forgalomba hozatali engedély jogosultja nem állapított meg genotípusos szenzitivitási pontszámot (GSS) az abakavir/lamivudin kombinációra. Táblázatban látható azoknak a kezelésben már részesült betegek aránya a CAL30001 vizsgálatban, akik HIV-RNS értéke a genotípusos szenzitivitási pontszám alapján < 50 kópia/ml volt a 48. héten, optimalizált háttérterápia (OBT) mellett. Az IAS-USA által definiált, az abakavirra vagy lamivudinra létrejött jelentősebb mutációk és a kiinduláskor a multi-NRTI elleni rezisztenciához társult mutációk válaszra gyakorolt hatását is értékelték. A GSS értéket a Monogram jelentésekből vették, ahol az érzékeny vírust "1-4" terjedő pontszámmal jelölték az adagolási rendben levő gyógyszerek számától függően, a csökkent érzékenységű vírus "0" pontszámot kapott. Genotípusos szenzitivitási pontszámot nem minden betegnél határoztak meg a kiinduláskor. Hasonló számú betegnek volt < 2 vagy ? 2 a GSS pontszáma a CAL30001 vizsgálat napi egyszeri és napi kétszeri abakavir karjában, és ez a 48. hétre sikeresen lecsökkent < 50 kópia/ml alá.

A 48. héten < 50 kópia/ml értékkel rendelkező betegek aránya a CAL30001 vizsgálatban OBT-ben, a genotípusos szenzitivitási pontszám és a kiindulási mutációk száma szerint

ABC/3TC FDC naponta egyszer
(n = 94)

Kiindulási mutációk száma1
ABC naponta kétszer
+3TC naponta egyszer
(n = 88)
Genotípusos
SS OBT-ben
Összes
0-1
2-5
6+
Összes
?2
10/24 (42%)
3/24 (13%)
7/24 (29%)
0
12/26 (46%)
>2
29/56 (52%)
21/56 (38%)
8/56 (14%)
0
27/56 (48%)
Ismeretlen
8/14 (57%)
6/14 (43%)
2/14 (14%)
0
2/6 (33%)
Összes
47/94 (50%)
30/94 (32%)
17/94 (18%)
0
41/88 (47%)
1 IAS-USA által definiált jelentősebb mutációk abakavirra vagy lamivudinra és multi-NRTI elleni rezisztenciához társult mutációk

A kezelésben még nem részesült betegekkel folytatott CNA109586 (ASSERT) és CNA30021 vizsgálatok esetében a genotípusra vonatkozó adatokat szűréskor vagy kiinduláskor csupán a betegek egy kis csoportjánál határozták meg, valamint azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a virológiai sikertelenség kritériumainak. A CNA30021 vizsgálathoz rendelkezésre álló betegek alcsoportjának részleges adatait az alábbi táblázat mutatja be, azonban ezeket körültekintően kell értelmezni. Gyógyszer-érzékenységi pontszámokat minden egyes beteg genotípusára meghatároztak, az ANRS 2009 HIV-1 genotípus érzékenységi algoritmus alkalmazásával. Az adagolási rendben szereplő minden érzékeny gyógyszer 1 pontot kapott, azok a gyógyszerek, amelyekre az ANRS algoritmus rezisztenciát jósolt, "0" pontot kaptak.

A 48. héten < 50 kópia/ml értékkel rendelkező betegek aránya a CNA30021 vizsgálatban OBT-ben, a genotípusos szenzitivitási pontszám és a kiindulási mutációk száma szerint

ABC naponta egyszer + 3TC naponta egyszer + EFV
naponta egyszer
(N = 384)

Kiindulási mutációk száma1
ABC naponta kétszer+ 3TC naponta egyszer + EFV naponta egyszer
(N = 386)
Genotípusos
SS OBT-ben
Összes
0-1
2-5
6+
Összes
?2
2/6 (33%)
2/6 (33%)
0
0
3/6 (50%)
>2
58/119 (49%)
57/119 (48%)
1/119 (<1%)
0
57/114 (50%)
Összes
60/125 (48%)
59/125 (47%)
1/125 (<1%)
0
60/120 (50%)
1 IAS-USA (Dec 2009) által definiált mutációk abakavirra vagy lamivudinra

Gyermekek és serdülők

HIV-fertőzött gyermekek randomizált, multicentrumos, kontrollos vizsgálata keretében egy összehasonlító vizsgálatot végeztek a napi egyszeri, illetve kétszeri adagolási rend szerint alkalmazott abakavirral és lamivudinnal. 1206, 3 hónapos és 17 éves életkor közötti gyermeket válogattak be az ARROW vizsgálatba (COL105677), és az adagolást az Egészségügyi Világszervezet kezelési ajánlásai (Csecsemők és gyermekek HIV fertőzésének antiretrovirális kezelése, 2006) alapján, testtömeg csoportok szerint végezték. Harminchat hetes olyan kezelést követően, amelynek során naponta kétszer alkalmazták az abakavirt és a lamivudint, 669 alkalmas beteget randomizáltak, legalább 96 hétig vagy az abakavir és a lamivudin napi kétszeri alkalmazást folytató, vagy napi egyszeri alkalmazásra átállított csoportba. Ebben a betegcsoportban, 104, legalább 25 kg testtömegű beteg kapott 600 mg abakavirt és 300 mg lamivudint fix dózisú kombinációs tabletták formájában naponta egyszer, átlag 596 nap időtartamú expozíció mellett.

A vizsgálat 669 randomizált (12 hónapos és ? 17 éves életkor közötti) betegénél az előre meghatározott -12%-os non-inferioritási határ alapján az elsődleges végpontban (a 48. héten < 80 kópia/ml) és a másodlagos végpontban (a 96. héten < 80 kópia/ml), valamint az összes vizsgált határérték (< 200 kópia/ml, < 400 kópia/ml, < 1000 kópia/ml) tekintetében, amelyek mind jóval belül estek ezen a non-inferioritási határon, a napi egyszeri adagolású abakavir+lamivudin csoport bizonyítottan nem volt rosszabb (non-inferior), mint a napi kétszeri adagolással kezelt csoport. A napi egyszeri, illetve kétszeri adagolás heterogenitását vizsgáló alcsoport analízis nem igazolt jelentős nemi, életkori, illetve vírusterhelésből származó hatást a randomizáláskor. A következtetések az analitikai módszertől függetlenül a non-inferioritást támasztották alá.

Az abakavir/lamivudin kombinációt kapó 104 betegnél, beleértve a 25 kg és 40 kg között testtömegűeket is, a vírusszuppresszió hasonló volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az abakavir/lamivudin állandó összetételű kombinált tabletta (FDC) bioegyenértékűnek bizonyult a külön adott lamivudinnal és abakavirral. Ezt egy egyszeri dózisú, 3 ágú, keresztezett bioekvivalencia vizsgálattal igazolták, melyben egészséges önkénteseknek (n=30) vagy FDC-t (éhgyomorra) adtak, vagy 2 × 300 mg abakavir tablettát plusz 2 × 150 mg lamivudin tablettát (éhgyomorra), vagy pedig FDC-t nagy zsírtartalmú étellel. Éhomi állapotban nem volt jelentős különbség a felszívódás mértékében, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), valamint az egyes komponensek maximális csúcskoncentrációja (Cmax) alapján számolva. Nem észleltek klinikailag szignifikáns táplálék hatást, összevetve az FDC éhgyomorra vagy telt gyomorra történő bevételét. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az FDC-t táplálékkal együtt és anélkül is be lehet venni. A lamivudin és az abakavir farmakokinetikai tulajdonságai az alábbiakban olvashatók.

Felszívódás

Az abakavir és a lamivudin gyorsan és jól felszívódik a gyomor-béltraktusból, orális alkalmazást követően. A per os abakavir és lamivudin abszolút biohasznosulása felnőtteknél kb. 83%, illetve 80-85%. A maximális szérumkoncentráció kialakulásához átlagosan szükséges idő (tmax) az abakavirnál és a lamivudinnál kb. 1,5 óra, illetve 1,0 óra. Az abakavir egyszeri 600 mg-os adagja után a Cmax átlagértéke (CV) 4,26 mikrogramm/ml (28%), és az AUC? átlagértéke (CV) 11,95 mikrogramm × óra/ml (21%). Többszöri adagolás után, naponta egyszer 300 mg lamivudint adagolva hét napon