Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por kiszerelése injekciós üvegben, száraz, fehér vagy kissé sárgás porként vagy pogácsaként történik. Az oldószer előretöltött fecskendőben mellékelt, injekcióhoz való víz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Rekombináns VIII-as véralvadási faktor, 2000 NE/injekciós üveg. INN: alfa-oktokog. A rekombináns VIII-as véralvadási faktort hörcsög újszülöttjének genetikailag módosított vesesejtjeiből nyerik, amely az emberi VIII-as faktor génjét tartalmazza. Oldószer: injekcióhoz való víz. A mellékelt 5,0 ml injekcióhoz való vízzel elkészített injekció alfa-oktokog tartalma körülbelül 400 NE/ml. A hatáserősséget (NE) FDA Mega szabvánnyal szemben egyszintes alvadási vizsgálattal határozzák meg, amit a WHO standarddal szemben NE-ben kalibráltak. A fajlagos aktivitás körülbelüli értéke 4000 NE/mg fehérje. A segédanyagok teljes felsorolását lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por Glicin Nátrium-klorid Kalcium-klorid Hisztidin Poliszorbát 80 Szacharóz Oldószer Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Vérzés kezelése vagy megelőzése “A” típusú hemofília (a VIII-as faktor veleszületett hiánya) esetén. A készítmény nem tartalmaz von Willebrand-faktort, ezért von Willebrand-betegség esetén nem alkalmazható. Adagolás4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A kezelést a hemofília kezelésében tapasztalt orvos felügyelete mellett kell végezni. Adagolás Az VIII-as faktor beadott egységeinek számát Nemzetközi Egységben (International Units, NE) fejezik ki, amely a WHO érvényes, VIII-as faktor készítményekre vonatkozó szabványához kapcsolódik. A VIII-as faktor aktivitását a plazmában százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva) vagy Nemzetközi Egységben (a plazmában lévő VIII-as faktorra vonatkozó nemzetközi szabványhoz viszonyítva) fejezik ki. A VIII-as faktor aktivitásának egy Nemzetközi Egysége (NE) megfelel egy ml normál emberi plazmában lévő VIII-as faktor mennyiségének. A VIII-as faktor szükséges dózisának kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, hogy testsúly-kilogrammonként 1 Nemzetközi Egység (NE) VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását a normál aktivitás 1,5 – 2,5%-ával emeli. A szükséges dózis az alábbi képletekkel határozható meg: I. Szükséges NE = testsúly (kg) x kívánt VIII-as faktor emelkedés (a normális%-ában) x 0,5 II. Várt VIII-as faktor emelkedés (a normális%-ában) = 2 x az alkalmazott NE testsúly (kg) A faktorpótló terápia során alkalmazott dózist és időtartamot egyénre szabottan, a páciens szükségletei (súly, a haemostasis zavarának súlyossága, a vérzés helye és mértéke, az inhibitorok mennyisége és a VIII-as faktor kívánt szintje) függvényében kell meghatározni. Az alábbi táblázat a VIII-as faktor minimális vérszintjéről ájékoztat. A felsorolt vérzéssel járó események során a VIII-as faktor aktivitása nem lehet alacsonyabb a megadott szintnél (a normál szint%-ában): Vérzés erőssége/ Sebészi beavatkozás fajtája Szükséges VIII-as faktorszint (%) (NE/dl) Dózis gyakorisága (óra)/ Terápia időtartama (nap) Vérzés Kezdeti haemarthros, izom- vagy orális vérzés 20 - 40 12 – 24 óránként ismételendő. Legalább 1 napon át, a vérzéses epizód fájdalommentessé válásáig vagy gyógyulásig. Kiterjedtebb haemarthros, izom vérzése vagy haematoma 30 - 60 12 – 24 óránként ismételendő infúzió 3 – 4 vagy több napon át, a fájdalom és mozgásképtelenség elmúltáig. Életveszélyes vérzések, pl. intracranialis vérzés, torokvérzés, súlyos hasi vérzés 60 - 100 8 – 24 óránként ismételendő infúzió a veszély elmúltáig Sebészi beavatkozás Kisebb Pl. foghúzás 30 - 60 Minden 24 órában, legalább 1 napon át a gyógyulásig. Nagyobb 80 - 100 (műtét előtt és után) a) Bolus infúzióval 8–24 óránként ismételendő infúzió a seb megfelelő gyógyulásáig, majd a terápia folytatása még legalább 7 napig a VIII-as faktor 30–60%-os aktivitásának fenntartása céljából. b) Folyamatos infúzió A műtét előtt a VIII-as faktor aktivitásának egy kezdeti, bolus infúzióval történő megemelése, majd azonnal a beteg napi kiürülési sebességéhez és a VIII-as faktor kívánt szintjéhez igazított folyamatos infúzió (NE/kg/h) legalább 7 napig. Az alkalmazott mennyiséget és az adagolás gyakoriságát mindig az adott esetnek megfelelő klinikai hatékonyság határozza meg. Bizonyos körülmények között a számítottnál nagyobb adag lehet szükséges, különösen az első dózis esetében. A kezelés során tanácsos a VIII-as faktor szintjének megfelelő meghatározása az alkalmazandó dózis és az infúziók gyakoriságának beállításához. Különösen nagyobb sebészeti beavatkozás esetén elengedhetetlen a faktorpótló terápia alvadási vizsgálattal történő pontos ellenőrzése (plazma VIII-as faktor aktivitása). Az egyes páciensek eltérő módon reagálhatnak a VIII-as faktorra, aminek eredménye eltérő in vivo faktorszint normalizálódás és eltérő felezési idő. „A” típusú hemofíliában szenvedő, nagyobb sebészeti beavatkozáson átesett felnőtt betegeken végrehajtott klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a KOGENATE Bayer használható műtétek során (műtét előtt, közben és után) folyamatos infúzió céljára. Ebben a vizsgálatban – mint minden más, hosszú távon adott intravénás infúzió esetén – heparint használtak az infúzió helyén kialakuló thrombophlebitis megelőzésére. A kezdeti infúziós sebesség kiszámításához a kiürülési sebességet a műtét előtti kiürülési görbe felvételével vagy a populációra jellemző átlagértékből kiindulva lehet megállapítani, majd megfelelően korrigálni. Infúziós sebesség (NE/kg/h) = kiürülési sebesség (ml/h/kg) x a VIII-as faktor kívánt szintje (NE/ml) A folyamatos infúzió esetében a klinikai és az in vitro stabilitást PVC-tartályos ambuláns infúziós pumpával demonstrálták. A KOGENATE Bayer segédanyagként kis mértékben poliszorbát 80-at tartalmaz, amely tudvalevőleg növeli a di(2-etilhexil)ftalát (DEHP) extrakciójának sebességét a polivinil-klorid (PVC) anyagokból. Ezt figyelembe kell venni a folyamatos infúzióként történő alkalmazásnál. A súlyos “A” típusú hemofíliában szenvedő páciensek rendszeres profilaktikus kezelésében testsúly-kilogrammonként 20 – 60 NE KOGENATE Bayer adagolandó 2 – 3 napos időközönként. Egyes esetekben, különösen fiatal pácienseknél, rövidebb adagolási időközök vagy magasabb dózisok válhatnak szükségessé. Az adatok 61 fő, 6 éven aluli gyermek vizsgálatából származnak. Inhibitorok jelenléte A pácienseket folyamatosan vizsgálni kell, hogy megjelennek-e náluk a VIII-as faktor inhibitorai. Ha a VIII-as faktor várt aktivitási szintjét a plazmában nem sikerül elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, vizsgálni kell a VIII-as faktor inhibitorjelenlétét. Ha az inhibitor milliliterenként 10 Bethesda-egységnél (BU) kisebb mennyiségben van jelen, újabb adag rekombináns VIII-as véralvadási faktor alkalmazása semlegesítheti az inhibitort, és lehetővé teheti a klinikailag hatékony terápia folytatását a KOGENATE Bayer készítménnyel. Inhibitor jelenlétében azonban a szükséges dózisok változóak, és azokat a klinikai reakció, valamint a VIII-as faktor plazmában mért aktivitása függvényében kell beállítani. Azoknál a pácienseknél, akiknél az inhibitor mennyisége 10 BU feletti, vagy az anamnézisben erőteljes reakció fordul elő, megfontolandó az (aktivált) protrombin komplex koncentrátum (PCC) vagy rekombináns aktivált VII-es faktor (rFVIIa) készítmények alkalmazása. Az ilyen terápiát a hemofília kezelésében tapasztalt orvos vezetésével kell végezni. Alkalmazás Rekonstituálja a készítményt a 6.6 pontban leírt módon. A KOGENATE Bayer készítményt intravénásan kell beadni több perces időtartam alatt. A beadás sebességét úgy kell meghatározni, hogy az a betegnek kényelmes legyen (maximális injektálási sebesség: 2 ml/perc). A KOGENATE Bayer készítmény adagolható folyamatos infúzió formájában. Az infúziós sebességet a kiürülés és a VIII-as faktor kívánt szintje alapján kell kiszámítani. Példa: 75 kg-os beteg és 3 ml/h/kg kiürülési sebesség esetén, 100%-os VIII-as faktorszint eléréséhez a kezdeti infúziós sebesség értéke 3 NE/h/kg. A ml/h-érték kiszámításához a NE/h/kg-értéket meg kell szorozni a testsúlykilogramm/oldat koncentrációjának értékével (NE/ml). A plazma kívánt FVIII-szintje Infúziós sebesség NE/h/kg Infúziós sebesség 75 kg-os betegnél ml/h Kiürülés: 3 ml/h/kg Az rFVIII-oldat koncentrációi 100 NE/ml 200 NE/ml 400 NE/ml 100 % (1 NE/ml) 3,0 2,25 1,125 0,56 60% (0,6 NE/ml) 1,8 1,35 0,68 0,34 40% (0,4 NE/ml) 1,2 0,9 0,45 0,225 Magasabb infúziós sebességre lehet szükség olyan esetekben, amikor a sebészeti beavatkozás során nagyobb vérzés vagy kiterjedt szöveti károsodás mellett gyorsabb a kiürülés. A továbbiakban az infúziós sebességet az aktuális FVIII-szintek és a „kiürülés = infúziós sebesség / aktuális FVIII-szint“ egyenlettel a műtétet követően mindennap újraszámított kiürülési sebesség alapján kell kiszámítani. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, egér vagy hörcsög fehérjéivel, illetve bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Minden más intravénás fehérjekészítményhez hasonlóan, allergiás típusú túlérzékenységi reakciók léphetnek fel. A pácienseket tájékoztatni kell arról, hogy az alkalmazás során esetleg előforduló mellkasi szorító érzés, szédülés, enyhe hipotónia és émelygés túlérzékenységet és anafilaktikus reakciót jelezhet. Szüksége szerint meg kell kezdeni a túlérzékenység kezelését. Ha allergiás vagy anafilaktikus reakciók lépnek fel, az injekció vagy infúzió adását azonnal meg kell szüntetni, és a betegnek kapcsolatba kell lépnie orvosával. Sokk esetén az annak ellátására érvényes orvosi szabályok szerint kell eljárni. A “A” típusú hemofíliában szenvedők kezelésének ismert komplikációja a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok kivétel nélkül a VIII-as faktor prokoaguláns hatása ellen irányuló IgG immunglobulinok, amelyek plazmaszintjét módosított Bethesda-egység (BU) per milliliterben mérik. Az inhibitorok kialakulásának kockázata korrelál az anti-hemofiliás VIII-as faktor expozíció mértékével, valamint egyebek mellet genetikai tényezőkkel is, és a kockázat az expozíció első 20 napjában a legmagasabb. Ritkán előfordulhat, hogy az inhibitorok az első 100 nap után jelennek meg. Inhibitorok ismételt (alacsony titerszámú) előfordulását figyelték meg az egyik, VIII-as rekombináns faktorról a másikra való áttérés során a korábban több, mint 100 expozíciós napig kezelt betegeknél, akik anamnézisében az inhibitor kialakulása szerepel. A rekombináns VIII-as véralvadási faktorral kezelt pácienseket az inhibitorok esetleges megjelenésére illetően obszerválni és laboratóriumi vizsgálatokkal gondosan monitorizálni kell. Lásd még a "Nemkívánatos hatások" című 4.8-as pontot. Egy, a folyamatos infúzió műtét közbeni használatának tárgyában végzett klinikai vizsgálatban heparint használtak a thrombophlebitis megelőzésére az infúzió helyén, bármely más hosszútávú intravénás infúzióhoz hasonlóan. A betegek érdekében javasolt, hogy lehetőség szerint a KOGENATE Bayer alkalmazásakor minden alkalommal írják fel a termék nevét és a gyártási tétel számát. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A KOGENATE Bayer nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A rekombináns VIII-as véralvadási faktor túladagolásával kapcsolatos tünetekről nem számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A KOGENATE Bayer más gyógyszerkészítménnyel való kölcsönhatása nem ismert. 6.2 Inkompatibilitások Ezen készítmény nem keverhető más gyógyszerkészítményekkel vagy oldószerekkel. Feloldáshoz és beadáshoz csak a mellékelt komponensek (üvegben tárolt por, oldószert tartalmazó, előre feltöltött fecskendő, injekciós üveg adapter és vérvételi készlet) használhatók, mivel a kezelés hatástalanná válhat amiatt, hogy a VIII-as humán alvadási faktor egyes infúziós eszközök belső felületéhez adszorbeálódik. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A KOGENATE Bayer alkalmazását követően ritkán enyhe és közepes erősségű nemkívánatos hatásokat észleltek, amit az alábbi táblázat foglal össze. MedDRA rendszer szerinti szerv osztály MedDRA preferált kifejezés Vér- és nyirokrendszer rendellenességek VIII-as faktor gátlás Ízérzés zavar Emésztőrendszeri rendellenességek Hányás Injekciós beadási helyi reakció Általános rendellenességek és a beadás helyének állapota Láz Immunrendszeri rendellenesességek Allergiás / anafilaxiás reakció Vizsgálatok Abnormális vérnyomás Idegrendszeri rendellenességek Szédülés Viszketés Bőrszöveti és irha rendellenességek Kiütés Az “A” típusú hemofíliában szenvedők kezelésének ismert komplikációja a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. A rekombináns VIII-as faktorkészítményekkel végzett vizsgálatok során elsősorban a korábban nem kezelt hemofíliás betegeknél figyelték meg az inhibitorok kialakulását. A pácienst az inhibitorok esetleges megjelenésére illetően obszerválni és laboratóriumi vizsgálatokkal gondosan monitorizálni kell. A klinikai vizsgálatokban a KOGENATE Bayer készítményt klinikai vizsgálatokban vérzéseses epizódok kezelésére alkalmazták 37, korábban még nem kezelt betegnél , és 23, minimális mértékben (ami a meghatározás szerint 4 vagy annál kevesebb napig tartó expozíciós időt jelent) kezelt gyermekkorú betegnél. A KOGENATE Bayerrel kezelt 37, korábban még nem kezelt betegből 5 (14%), a 23, minimális mértékben kezelt gyermekkorú betegből pedig 4 (17%) esetében termelődött inhibitor: összességében, 60 betegből 6 esetében (10%) volt a titer 10 BU felett, és 60-ból 3 esetben (5%) 10 BU alatt. Ezeknél a betegeknél az inhibitor észlelésének időpontjában az expozíció középértéke 9 nap volt (3-18 nap). A klinikai vizsgálatokban az expozíció középértéke 114 nap volt (tartomány: 4 – 478). Azon 5 betegből, akik a vizsgálat végére nem érték el a 20 napos expozíciót, végül 4 – a vizsgálat utáni követéses vizsgálatban – több mint 20 napos expozíciót ért el, és egyikükben alacsony titerű inhibitor termelődött. A ötödik beteg követése megszakadt. A négyéves követéses klinikai vizsgálatokban, amelyeket 73, korábban már (a meghatározás szerint 100 napnál hosszabb expozíciós időn át) kezelt beteggel végeztek, nem észleltek de-novo termelődő inhibitorokat. A KOGENATE Bayerrel – a törzskönyvezést követően több mint 1000 beteg bevonásával – végzett kiterjedt vizsgálatokban a következő megfigyelést tették: a korábban már kezelt betegek kevesebb mint 0,2%-ában termelődtek de-novo inhibitorok. A vizsgálathoz való csatlakozáskor 20 expozíciós napnál kevesebbel rendelkezők alcsoportjában a résztvevők kevesebb mint 11%-ában termelődtek de-novo inhibitorok. A vizsgálatok során egy páciensnél sem jelent meg klinikailag releváns mennyiségben antitest a készítményben nyomokban lévő egér- és hörcsögfehérjével szemben. Az összetevőkkel, pl. a készítményben nyomokban lévő egér- és hörcsögfehérjével szembeni allergiás reakció lehetősége azonban az erre hajlamos páciensek esetében fennáll (lásd a 4.3 és 4.4 pontot). Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Rekombináns VIII-as véralvadási faktor, ATC-kód: B02B D02. A VIII-as faktor/von Willebrand faktor (vWF) komplex két molekulából (VIII-as faktor és vWF) áll, melyek eltérő fiziológiai funkcióval rendelkeznek. Hemofíliás páciensbe infundálva a VIII-as faktor a vérkeringésben hozzákötődik a vWF-hoz. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként működik, és meggyorsítja a X-es faktor átalakítását aktivált X-es faktorrá. Az aktivált X-es faktor a protrombint trombinná alakítja. A trombin ezután átalakítja a fibrinogént fibrinné és így létrejöhet a véralvadás. Az "A" típusú hemofília a véralvadás nemhez kötött öröklődő zavara, amelyet a VIII:C faktor normálisnál alacsonyabb szintje okoz. A betegség az ízületekben, izmokban vagy belső szervekben erős spontán, vagy baleseti, műtéti trauma okozta vérzéssel jár. Faktorpótló terápiával a VIII-as faktor szintjét növelik a plazmában, így lehetővé téve a faktorhiány és a vérzékenységi tendencia ideiglenes korrigálását. Az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) meghatározása hagyományos in vitro módszer a VIII-as faktor biológiai aktivitásának vizsgálatára. Az aPTT a hemofíliás betegeknél hosszabb. Az aPTT normalizálódásának a KOGENATE Bayer alkalmazása után megfigyelt mértéke és időtartama hasonló a plazmából származó VIII-as faktorral elérhetőhöz. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A korábban kezelt páciensek esetében feljegyzett összes in vivo faktorszint normalizálódás elemzése átlagosan 2%-os NE/testsúly-kilogrammos növekedést mutatott a KOGENATE Bayer alkalmazásakor. Ez az eredmény hasonló az emberi plazmából nyert VIII-as faktorral elérthez. A KOGENATE Bayer beadását követően, a VIII-as faktor csúcsaktivitása kétfázisú exponenciális bomlással csökkent, és az átlagos fél-életideje körülbelül 15 óra volt. Ez hasonló a plazmából nyert VIII-as faktoréhoz, amelynek átlagos fél-életideje kb. 13 óra. A KOGENATE Bayer további farmakokinetikai paraméterei bolus injekció esetén: az átlagos bennmaradási idő [MRT (0-48)] körülbelül 22 óra, a kiürülés sebessége körülbelül 160 ml/óra. A kiürülési sebesség átlagos alapértéke 14 fő, nagyobb sebészeti beavatkozáson átesett felnőtt beteg és folyamatos infúzió esetében 188 ml/h, ami 3,0 ml/h/kg értéknek felel meg (szórás: 1,6–4,6 ml/h/kg). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A KOGENATE Bayer ajánlott (testsúlyhoz viszonyított) klinikai dózisának többszöröse sem okozott semmilyen akut vagy szubakut toxikus hatást az állatkísérletekben (egér, patkány, nyúl és kutya). Az összes, nem humán emlősfaj heterológ fehérjékre adott immunválasza miatt ismételt alkalmazásra vonatkozó vizsgálatokat, pl. reprodukciós toxicitási, krónikus toxicitási és carcinogenitási vizsgálatokat az oktocog alfával nem végeztek. Nem végeztek vizsgálatokat a KOGENATE Bayer mutagén potenciáljára vonatkozóan, mivel in vitro és in vivo sem észleltek mutagén potenciált a KOGENATE Bayer elődjénél. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egy csomag KOGENATE Bayer tartalma: • 1 db port tartalmazó injekciós üveg (10 ml-es, átlátszó, 1-es típusú injekciós üveg latexmentes, szürke, bróm-butil gumikeverék dugóval és alumínium tömítéssel]) • 1 db 5,0 ml oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő (2-es típusú, átlátszó üveghenger, latexmentes, szürke, bróm-butil gumikeverék dugókkal) • fecskendődugattyú • injekciós üveg adapter • 1 db venipunktúrás készlet • 2 db steril, egyszer használatos alkoholos törlő • 2 db száraz törlő • 2 db ragtapasz 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az előkészítésre és alkalmazásra vonatkozó részletes útmutatót a KOGENATE Bayer készítményhez mellékelt betegtájékoztató tartalmazza. A KOGENATE Bayer por csak az előretöltött fecskendőben mellékelt oldószerrel (5,0 ml injekcióhoz való víz) rekonstituálható az injekciós üveg adapter segítségével. A feloldást a helyes gyakorlat szabályaival összhangban kell elvégezni, különös tekintettel az aszepszisre. A por teljes feloldódásáig lassan forgassa az injekciós üveget. A feloldódást követően az oldat tiszta. Ne használja fel a KOGENATE Bayer készítményt, ha látható részecskéket vagy felhősödést észlel. Rekonstituálás után az oldatot szívja vissza a fecskendőbe. Intravénás injekcióhoz használja a mellékelt venipunktúrás készletet. A fel nem használt készítményt, és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C – 8 °C). Nem fagyasztható. Az injekciós üveget és az előretöltött fecskendőt fénytől védve, a külső csomagolásban kell tartani. A csomagolt készítmény szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C) 3 hónapig tárolható. Ebben az esetben a 3 hónap leteltekor a készítmény szavatossága lejár. Az új lejárati dátumot fel kell tüntetni a külső csomagoláson. Az elkészített oldat nem tárolható hűtőszekrényben. Egyszeri alkalmazásra. A fel nem használt készítményt meg kell semmisíteni. A rekonstituált gyógyszerkészítmény tárolási körülményeit lásd a 6.3. pont alatt. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 24 hónap. A termék elkészítés után azonnal felhasználandó. A kémiai és fizikai használati stabilitás mindamellett 30°C-on 48 óráig biztosított. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer HealthCare AG D-51368 Leverkusen Németország Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás A KOGENATE Bayer készítménnyel nem végeztek reprodukciós vizsgálatot állatokon. Az “A” típusú hemofília nőknél ritka előfordulása következtében a KOGENATE Bayer terhesség és szoptatás alatti használatával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Ezért a KOGENATE Bayer terhesség és szoptatás alatti alkalmazására csak egyértelműindikáció esetén kerüljön sor. | 
