Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: B1-vitamin kombináció B6- és/vagy B12- vitaminnal
ATC kód: A11DB

Előfordulás és a szükségletek fedezése
A B1-vitamin és foszforilált származékai széles körben elterjedtek a növény- és az állatvilágban. A növények és néhány mikroorganizmus tiamin-autotrof. Az ember a tiamin-heterotrof szervezetekhez tartozik, testkészlete kb. 30 mg B1-vitamin. A magas turn-over ráta és a korlátozott tárolás miatt a szervezet szükségletének kielégítése céljából a tiamint naponta kielégítő mennyiségben fel kell venni. Fiataloknál, öregeknél, alkoholistáknál, hosszabb helytelen, hiányos, valamint parenterális táplálkozás esetén gyakran mutatható ki B1-vitaminhiány. Az ember minimális tiamin szükséglete
0,2-0,3 mg/1000 kcal. A vitaminhiány elkerülésére férfiaknak 1,3-1,5 mg és nőknek 1,1-1,3 mg napi B1-vitaminbevitel ajánlott. Terhességben 0,3 mg, szoptatás alatt pedig 0,5 mg napi plusz bevitel ajánlott.

A piridoxin, piridoxal, és piridoxamin gazdagon fordul elő a növényi és állati termékekben. Az emberi test B6 -vitamin tartalma 40-150 mg, a napi kiválasztás a vesén át 1,7-2,6 mg és a turnover ráta
2,2-2,4 %. A szükséglet a fehérjeforgalomtól függ, és a fehérjebevitellel emelkedik. A hiány elkerülésére férfiaknak legalább 2,3 mg, nőknek legalább 2,0 mg napi bevitel szükséges. Ezen felül terhességben legalább 1,0 mg, szoptatás alatt pedig 0,6 mg napi bevitel szükséges.

Klinikai adatok
Táplálkozástudományi elemzések alapján a B1- és a B6 -vitamin a B-vitamin komplex kritikus vitaminjai közé tartoznak. E vitaminok hiánya a biokémiai módszerekkel gyakran bizonyítható fiatalokban, idősekben, krónikus alkoholizmusban, hosszabb fogyókúrás diéták során, helytelen és hiányos táplálkozás vagy hosszabb parenterális táplálkozás után.

B1-vitaminhiányra utal (többek között) a vér- és a plazma alacsony tiamin koncentrációja (normálérték: 2-4 ľg/100 ml), a vizeletben a tiamin csökkent kiválasztása, a vörösvértestek transzketoláz szintjének esése és a transzketoláz aktivációs koefficiens emelkedése.

B6-vitaminhiányra utal (többek között) a triptofán terhelés utáni magas xanturén kiválasztás, a 4-piridoxinsav csökkent kiválasztása, a piridoxin és a piridoxin-5'-foszfát csökkent szérumértékei (normálérték: átlagosan 1,2 ľg/100 ml), a vörösvértestek megnövekedett glutamát-oxálecetsav-transzamináz aktivációs koefficiense.

Farmakológiai tulajdonságok
A B1-vitamin esszenciális hatóanyag. A benfotiamin, mint lipidoldékony tiamin derivátum, a szervezetben biológiailag aktív tiamin-pirofoszfáttá (TPP) és tiamin-trifoszfáttá (TTP) foszforilálódik. A TPP koenzimként kapcsolódik be a szénhidrát anyagcsere fontos funkcióiba. Ez a piruvát-dekarboxiláz, a 2-oxoglutarát-dehidrogenáz és a transzketoláz koenzimje. A pentóz-foszfát-ciklusban az TPP az aldehid csoportok transzferjében vesz részt.
Állatkísérletek eredményei alapján a B1-vitamin, (ill. a benfotiamin) várhatóan antinociceptív hatást fejt ki. Alkoholisták kezelésekor ismeretes a transzketolázokra, mint aktiváló faktorokra gyakorolt pozitív hatása.
Kiemelkedő a nagydózisú B1-vitamin hatékonysága Wernicke-encephalopathiában, és ez a vitamin központi idegrendszerre kifejtett hatásának bizonyítékaként értékelhető. Másrészt megállapítható, hogy amennyiben a noxa hatása változatlanul fennáll, az B1-vitaminnal nem befolyásolható.

A B6-vitamin foszforilált formája (a piridoxál-5'-foszfát, PALP) számos enzim koenzimje, amelyek az aminosavak összes nem oxidativ anyagcseréjében involválódnak. Ezek az enzimek dekarboxilálás révén a fiziológiailag aktív aminok (pl. adrenalin, hisztamin, szerotonin, dopamin, tiramin) képzésében, transzaminálással az anabolikus és a katabolikus anyagcsere folyamatokban (pl. glutamát-oxálecetsav-transzamináz, glutamát-piruvát-transzamináz, gamma-amino-vajsav, alfa-ketoglutarát-transzamináz), valamint az aminosavak különböző bontási és szintetizálási folyamataiban vesznek részt. A B6-vitamin a triptofán anyagcsere négy különböző helyén kapcsolódik be. A hemoglobin- szintézis keretében a B6-vitamin az alfa-amino-béta-ketoadininsav képzést katalizálja.
A B6-vitamin befolyásolja a hideg-melegérzetet, és pozitív hatása van a kiesett mozgató, érző és vegetatív idegrostok működésére.
Az anyagcserében fennálló szoros kapcsolatuk alapján kölcsönhatás áll fenn a B1- és a B6-vitamin között, valamint a B-vitamin komplex többi tagjai között is. Állatkísérletekben mindkét vitamin analgetikus (antineuralgikus) hatását bizonyították.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Az orálisan bevitt B1-vitamin dózisfüggő kettős transzportmechanizmus révén szívódik fel, az aktív reszorpció 2 ľmol/l koncentráció alatt működik, a passzív diffúzió pedig 2 ľmol/l koncentráció felett.

Eloszlás
A bélnyálkahártyán át történő felszívódás vélhetően karrier-mechanizmus révén történik, ellenben a serosán (savóshártyán) való átjutás a vérbe ATP-áz függő. A felszívódáshoz a foszforilált tiamin-derivátumokról a foszfátrészek foszfatázok segítségével lehasadnak. A felszívódás a duodenumban a legnagyobb mértékű, a vékonybél felső és középső szakaszában kisebb. A legfőbb kiválasztott termékek a tiamin-karbonsav, piramin, tiamin és egy sor eddig ismeretlen metabolit.
A benfotiaminból orális adás után a bélben foszfatázok révén defoszforizálással S-benzoil-tiamin (SBT) képződik. Ez lipoidoldékony és ezért nagy a permeabilitása. Az SBT anélkül reszorbeálódik, hogy jelentős mértékben tiaminná alakulna. A tiaminná és a biológiailag aktív koenzimekké történő enzimatikus debenzoilálás egy későbbi szakaszban következik be.
Az összehasonlító vizsgálatok igazolják, hogy a benfotiamin gyorsabban, jobban és nagyobb mennyiségben szívódik fel, mint a vízoldékony tiamin-hidroklorid. Orális alkalmazás után a plazmában és a centrifugált vörösvértestekben magasabb és tartósabb lesz a tiamin és a biológiailag aktív koenzimek koncentrációja, mint ekvivalens mennyiségű tiaminklorid bevitelét követően. A benfotiaminról bebizonyosodott, hogy a szervezetben mindkét alkotórészéből biológiailag aktív koenzim tiaminpirofoszfát- és trifoszfát képződik. Jelzett benfotiaminnal állatokon végzett autoradiográfiás vizsgálat alapján különösen magas szintű radioaktivitást tudtak kimutatni az agyban, a szívizomban és a rekeszizomban.

Elimináció
A B6-vitamin és származékai főként a gyomor-béltraktus felső szakaszában passzív diffúzió révén gyorsan felszívódnak, és 2-5 órán belül kiürülnek. A vérplazmában a piridoxál-5-foszfát és a piridoxál albuminhoz kötött. A transzport piridoxál formájában történik. A sejthártyán történő átjutáshoz az albuminhoz kötött piridoxál-5-foszfát egy alkalikus foszfatáz révén piridoxállá hidrolizál.

5.3 Preklinikai biztonsági adatok

Állatokon nagyon magas B1-vitamin adagok bradycardiát, továbbá a vegetatív ganglionok és a motoros véglemezek blokádjának tüneteit válthatják ki.

150-200 mg/ttkg B6-vitamin (piridoxin-hidroklorid) 100-107 napig tartó orális adása kutyákon ataxiát, izomgyengeséget, egyensúly zavarokat, valamint az axonok és a myelin hüvelyek degeneratív változásait indukálta. Továbbá állatkísérletekben B6-vitamin nagy adagjainak bevitelét követően convulsiók és koordinációs zavarok fordultak elő.

Terápiás alkalmazás során nem várható, hogy a B1- és B6-vitaminnak mutagén hatása volna.
Nem állnak rendelkezésre hosszú távú állatkísérletes vizsgálatok a B1- és B6-vitamin carcinogen hatására vonatkozóan.

A B1-vitamin aktív transzport útján bejut a magzatba. A magzatban és az újszülöttben mért koncentrációk meghaladják az anyában mért B1-vitamin szinteket.
B1-vitamin nagy dózisaival nem végeztek elegendő állatkísérletes vizsgálatot.
A B6-vitamin átjut a placentán, és a magzatban mért koncentrációk meghaladják az anyai szinteket.
A B6-vitamint nem vizsgálták kielégítően állatkísérletekben. Patkányokon végzett embryotoxicitási vizsgálatok nem utaltak a B6-vitamin teratogén hatására.
Hím patkányokon a B6-vitamin magas dózisai a spermatogenesis károsodásához vezettek.