Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. A koncentrátum tiszta, sárga vagy narancssárga oldat, beadás előtti felhígításhoz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2,5 mg levoszimendán milliliterenként. 12,5 mg levoszimendán 5 ml-es injekciós üvegben. Ismert hatású segédanyag: etanol. Ez a készítmény 785 mg/ml alkoholt (etanolt) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Povidon, citromsav, vízmentes etanol. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Simdax koncentrátum oldatos infúzióhoz súlyos krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjának rövid távú kezelésére javallt olyan esetekben, amikor a hagyományos terápia nem elégséges, továbbá olyan esetekben, amikor az inotróp támogatás szükséges (lásd 5.1 pontot). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Simdax csak kórházi körülmények között alkalmazható, ahol megfelelő monitorozási háttér és az inotróp szerek alkalmazásával kapcsolatos szakmai tapasztalat áll rendelkezésre. Adagolás Az adagolást és a kezelés időtartamát a beteg klinikai állapotától és a kezelésre adott válaszától függően személyre szabottan kell meghatározni. A kezelést 10 percen át infundált 6-12 mikrogramm/ttkg telítő dózissal kell elkezdeni, amit 0,1 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel alkalmazott folyamatos infúzió követ (lásd 5.1 pont). Az infúzió beadásának kezdetén az egyidejűleg intravénás értágítót, inotróp gyógyszert vagy mindkettőt kapó betegeknél az alacsonyabb, 6 mikrogramm/ttkg telítő dózis ajánlott. Az ebben a tartományban adott nagyobb telítő dózis erősebb hemodinamikai választ idéz elő, de a mellékhatások incidenciájának átmeneti megemelkedésével járhat. A beteg kezelésre adott válaszát a telítő dózis után vagy a dózismódosítást követő 30-60 percen belül, valamint akkor, amikor az klinikailag indokolt, értékelni kell. Ha a terápiás válasz a szükségesnél erősebb (hypotonia, tachycardia), az infúzió sebessége 0,05 mikrogramm /ttkg/perc értékre csökkenthető vagy az alkalmazás akár fel is függeszthető (lásd 4.4 pont). Amennyiben a kezdő dózist a beteg jól tolerálja és erőteljesebb hemodinamikai hatásra van szükség, akkor az infúzió sebessége 0,2 mikrogramm/ttkg/perc értékre növelhető. Az infúzió javasolt időtartama súlyos, krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában 24 óra. A Simdax infúzió alkalmazásának abbahagyását követően tolerancia kialakulása vagy rebound jelenség nem volt megfigyelhető. A 24 órás infúzió alkalmazásának abbahagyását követően a hemodinamikai hatások legalább 24 órán, de akár 9 napon keresztül is fennállnak (lásd 4.4 pont). A Simdax ismételt adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. A REVIVE programban kisebb telítő dózist alkalmaztak (6 mikrogramm/kg) az induláskor vazoaktív szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont). A kezelés monitorozása A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés idején EKG-vizsgálatokat kell végezni, monitorozni kell a vérnyomást és a szívfrekvenciát, valamint mérni kell a vizelet mennyiségét. E paraméterek nyomonkövetése az infúzió beadását követően legkevesebb 3 napig vagy a beteg klinikai állapotának stabilizálódásáig ajánlott (lásd 4.4 pont). Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén legalább 5 napos megfigyelési idő ajánlott. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Vesekárosodás A Simdax csak óvatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban. A Simdax nem adható súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A Simdax csak óvatosan alkalmazható enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban. A Simdax nem adható súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: A Simdax nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők esetén (5.2 pont). Az alkalmazás módja A Simdax-ot a beadás előtt fel kell hígítani (lásd 6.6 pont). Az infúzió csak intravénásan adható, perifériás vagy centrális vénába. Az alábbi táblázat a 0,05 mg/ml koncentrációjú Simdax infúzió telítő és fenntartó adagjaihoz nyújt részletes infúziós sebességi adatokat: 1. táblázat: A beteg testtömege (ttkg) Telítő dózis 10 perces infúzióban beadva az alábbi adagolási sebesség mellett (ml/óra) Folyamatos infúziós sebesség (ml/óra) 6 µg/ttkg telítő dózis 12 µg/ttkg telítő dózis 0,05 µg/ttkg/perc 0,1 µg/ttkg/perc 0,2 µg/ttkg/perc 40 29 58 2 5 10 50 36 72 3 6 12 60 43 86 4 7 14 70 50 101 4 8 17 80 58 115 5 10 19 90 65 130 5 11 22 100 72 144 6 12 24 110 79 158 7 13 26 120 86 173 7 14 29 Az alábbi táblázat a 0,025 mg/ml koncentrációjú Simdax infúzió telítő és fenntartó adagjaihoz nyújt részletes infúziós sebességi adatokat: 2. táblázat: A beteg testtömege (ttkg) Telítő dózis 10 perces infúzióban beadva az alábbi adagolási sebesség mellett (ml/óra) Folyamatos infúziós sebesség (ml/óra) 6 µg/ttkg telítő dózis 12 µg/ttkg telítő dózis 0,05 µg/ttkg/perc 0,1 µg/ttkg/perc 0,2 µg/ttkg/perc 40 58 115 5 10 19 50 72 144 6 12 24 60 86 173 7 14 29 70 101 202 8 17 34 80 115 230 10 19 38 90 130 259 11 22 43 100 144 288 12 24 48 110 158 317 13 26 53 120 173 346 14 29 58 Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Súlyos hypotonia és tachycardia (lásd 4.4 és 5.1 pont). * A kamrai telődést, kiáramlást vagy mindkettőt érintő jelentős mechanikai obstructio. * Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) és súlyos májkárosodás. * Az anamnézisben torsades de pointes. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A levoszimendán kezdeti hemodinámiás hatása a szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését idézheti elő, így a levoszimendánt óvatosan kell alkalmazni alacsony kiindulási szisztolés vagy diasztolés vérnyomású betegek esetében, vagy azoknál akiknél fennáll a hypotoniás epizód kockázata. Az ilyen betegeknél még óvatosabb adagolási rend ajánlott. Az orvosoknak a dózist és a kezelés időtartamát a beteg állapota és terápiás válasza alapján kell meghatározniuk (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont). A levoszimendán infúzió alkalmazása előtt rendezni kell a súlyos hypovolaemiát. Ha a vérnyomás vagy a szívfrekvencia túlzott mértékben változik, az infúzió sebességét csökkenteni kell vagy adását fel kell függeszteni. A perctérfogatra és a pulmonalis kapilláris éknyomásra gyakorolt kedvező hemodinamikai hatások az infúzió (24 órás) alkalmazásának abbahagyását követően legalább 24 órán át fennállnak. A hemodinamikai hatások pontos időtartamát nem határozták meg. Mindazonáltal a vérnyomásra gyakorolt hatások általában 3-4 napig, a szívfrekvenciára gyakoroltak pedig 7-9 napig tartanak. Ez részben egy aktív metabolit jelenlétének köszönhető, ami maximális plazmakoncentrációját körülbelül 48 órával az infúzió befejezése után éri el. Az aktív metabolit eliminációját érintő kölcsönhatások nem jósolhatók meg előre, és azok a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és hosszabb hatáshoz vezethetnek. A beteg állapotának nem invazív monitorozása az infúzió adását követően legkevesebb 3 napig, vagy a beteg klinikai állapotának stabilizálódásáig ajánlott. Enyhe és közepesen súlyos vese-, illetve májkárosodás esetén legalább 5 napos megfigyelés ajánlott. A levoszimendán alkalmazását óvatosan és szoros EKG-monitorozás mellett kell végezni azoknál a betegeknél, akiknek fennálló coronaria ischaemiájuk van, akiknek etiológiától függetlenül hosszú a QTc-intervallumuk, vagy akiknek egyidejűleg a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszereket adnak (lásd 4.9 pont). A levoszimendán infúziót csak óvatosan szabad alkalmazni tachycardia, gyors kamrai válasszal kísért pitvarfibrillatio vagy potenciálisan életveszélyes arrhythmiák esetén. A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a kezelés alatt az EKG-t, a vérnyomást és a pulzusszámot monitorozni kell, és a termelődő vizelet mennyiségét mérni kell. Ezeket a paramétereket az infúzió befejezése után legalább 3 napig vagy addig javasolt ellenőrizni, amíg a beteg klinikailag stabil állapotba nem kerül. A Simdax-ot óvatosan kell alkalmazni enyhe és középsúlyos vese-, illetve enyhe és középsúlyos májkárosodás esetén. Az aktív metabolit eliminációját nem vizsgálták károsodott májfunkciójú betegek körében, és károsodott vesefunkciójú betegek esetében is csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A máj-, illetve a vesefunkció károsodása a metabolit nagyobb plazmakoncentrációjához vezethet, ami a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és tartósabb hatásban nyilvánulhat meg (lásd 5.2 pont). A Simdax infúzió csökkentheti a kálium szérumkoncentrációját. Emiatt az alacsony kálium szérumkoncentrációt a Simdax alkalmazása előtt korrigálni, és a szérum káliumszintjét a kezelés időtartama alatt monitorozni kell. A szívelégtelenség esetén alkalmazott egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a Simdax infúziók a haemoglobinszint és a haematokritérték csökkenésével járhatnak, ezért körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegségük és egyidejű anaemiájuk van. A levoszimendán ismételt adagolásával kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak. A vazoaktív gyógyszerek, köztük az inotróp szerek (digoxin kivételével) egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is korlátozottak a tapasztalatok. Az előnyöket és a kockázatokat a betegeknél egyénileg kell mérlegelni. A levoszimendán alkalmazását kardiogén sokkban nem tanulmányozták. Nem áll rendelkezésre információ a Simdax következő betegségekben való alkalmazásáról: restriktív cardiomyopathia, hypertrophiás cardiomyopathia, súlyos mitralis billentyű elégtelenség, myocardialis ruptura, szívtamponád, továbbá jobbkamrai infarctus. A Simdax nem alkalmazható gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél, mivel nagyon korlátozott a tapasztalat a Simdax alkalmazásával kapcsolatban gyermekek és 18 év alatti serdülők körében (lásd 4.2 és 5.2 pont). Korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a Simdax alkalmazásáról szívátültetésre váró, súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében. Ez a készítmény 3925 mg alkoholt (vízmentes etanolt) tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel megközelítőleg 98 térfogat%-nak. Az 5 ml-es injekciós üvegben levő mennyiség megfelel 99,2 ml sörnek vagy 41,3 ml bornak. Alkoholfüggőségben szenvedő betegek számára ártalmas. Figyelembe kell venni terhesség vagy szoptatás, gyermekek, illetve magas kockázatú csoportok esetében, valamint májbetegségben vagy epilepsziában szenvedő betegeknél. A készítményben lévő alkohol mennyisége befolyásolhatja más gyógyszerek hatását. Mivel a készítményt általában lassan, 24 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem értelmezhető. 4.9 Túladagolás A Simdax túladagolása hypotensiót és tachycardiát idézhet elő. A Simdax-szal végzett klinikai vizsgálatok során a hypotensiót sikeresen kezelték vazopresszorokkal (pl. dopaminnal pangásos szívelégtelenségben és noradrenalinnal szívműtéten átesett betegeknél). A szív telődési nyomásának jelentős csökkenése korlátozhatja a Simdax-ra adott választ, ami parenterális folyadékpótlással kezelhető. A nagy dózisok (? 0,4 mikrogramm/ttkg/perc) és a 24 óránál tovább tartó infúziók növelik a szívfrekvenciát és időnként a QTc intervallum megnyúlását okozzák. A Simdax túladagolása esetén folyamatos EKG-megfigyelés, a szérum-elektrolitszintek ismételt meghatározása, továbbá invazív hemodinamikai monitorozás szükséges. A Simdax túladagolásának következtében megnő az aktív metabolit plazmakoncentrációja, ami a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és tartósabb hatás kialakulásához vezethet, és ez a megfigyelési időszak ennek megfelelő meghosszabbítását igényli. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A jelenlegi orvosi gyakorlatnak megfelelően a hypotonia potenciálisan fokozott kockázata miatt a levoszimendánt óvatosan kell egyidejűleg alkalmazni más intravénás vazoaktív gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont). Az aktív metabolit (OR-1896) eliminációját nem vizsgálták teljes mértékben, ezért a metabolit eliminációjával kapcsolatos potenciális kölcsönhatásokat nem lehet előrejelezni. A lehetséges kölcsönhatás a szívfrekvenciára gyakorolt kifejezettebb és hosszabb hatáshoz vezethet. E hatás időtartama hosszabb is lehet, mint a Simdax infúzió beadását követően tapasztalt 7-9 nap. Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat olyan populációelemzés kapcsán, amikor a betegek együttesen kaptak digoxint és Simdax infúziót. A Simdax infúzió alkalmazható a béta-blokkoló szerekkel kezelt betegeknél, anélkül, hogy csökkenne a hatékonysága. Izoszorbid-mononitrát és levoszimendán együttadása egészséges önkénteseknél az ortosztatikus hypotonia jelentős mértékű fokozódásához vezetett. A levoszimendán in vitro CYP2C8-inhibitor hatásúnak bizonyult, ezért nem zárható ki, hogy növelheti azon egyidejűleg alkalmazott készítmények expozícióját, melyek főként CYP2C8 által bomlanak le. Ennélfogva levoszimendán együttes alkalmazása érzékeny CYP2C8-szubsztrátokkal - mint a loperamid, pioglitazon, repaglinid és enzalutamid - kerülendő, amennyiben lehetséges. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (REVIVE program) a betegek 53%-ánál jelentkeztek mellékhatások, köztük leggyakrabban kamrai tachycardia, hypotonia és fejfájás. Súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek akut dekompenzációjában végzett dobutamin-kontrollos klinikai vizsgálatban (SURVIVE) a betegek 18%-ánál tapasztaltak mellékhatásokat, leggyakrabban kamrai tachycardiát, pitvarfibrillatiót, hypotoniát, kamrai extrasystolékat, tachycardiát és fejfájást. Az alábbi táblázat ismerteti a REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 és 3001024 klinikai vizsgálatok során a betegek ? 1%-ánál tapasztalt mellékhatásokat. Ha valamelyik vizsgálatban bármelyik meghatározott esemény incidenciája nagyobb volt, mint a többi vizsgálatban, ez esetben a táblázatban a nagyobb incidencia szerepel. A levoszimendánnal legalább lehetséges kapcsolatban állónak tekintett események értékelése az alábbi szervrendszer és gyakoriság szerinti osztályozás alapján történik: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10). 3. táblázat A mellékhatások összefoglalása a SURVIVE klinikai vizsgálat, a REVIVE Program és a LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján Szervrendszeri kategória Gyakoriság Preferált megnevezés Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypokalaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori Kamrai tachycardia Gyakori Pitvarfibrillatio Tachycardia Kamrai extrasystolék Szívelégtelenség Myocardialis ischaemia Extrasystolék Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypotonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nausea Székrekedés Diarrhoea Hányás Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori Csökkent haemoglobinszint A posztmarketing időszakban jelentett mellékhatások A posztmarketing időszak során kamrafibrillációt jelentettek a Simdax-kezelésben részesült betegek körében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb cardialis stimulánsok (kalcium-szenzitizálók), ATC-kód: C01CX08 Farmakológiai hatások A levoszimendán serkenti a kontraktilis fehérjék kalcium-érzékenységét azáltal, hogy kalcium dependens módon kötődik a szívizom troponin C molekulájához. A levoszimendán növeli a kontrakciós erőt, de nem befolyásolja hátrányosan a kamrai relaxációt. Ezen túlmenően a levoszimendán ATP-szenzitív káliumcsatornákat nyit meg a vascularis simaizmokban, ezáltal vasodilatatiót indukál a szisztémás és a koronária artériás rezisztenciaerekben, valamint a szisztémás vénás kapacitáserekben. A levoszimendán in vitro körülmények között szelektív foszfodieszteráz III gátló. Terápiás koncentrációban való alkalmazáskor ennek jelentősége nem tisztázott. Szívelégtelenségben a levoszimendán pozitív inotrop és vazodilatációt kiváltó hatása megnöveli a kontrakciós erőt, valamint a kamrai elő- és utóterhelés csökkenését is eredményezi, anélkül, hogy károsan befolyásolná a diasztolés funkciót. A levoszimendán PTCA-t vagy thrombolysist követően aktiválja a ledált szívizmot. Egészséges önkénteseken és stabil vagy instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett hemodinamikai vizsgálatok a telítő adagban (3 µg/ttkg - 24 µg/ttkg) intravénásan és folyamatos infúzióban (0,05 - 0,2 mikrogramm/ttkg/perc) adott levoszimendán dózisfüggő hatását igazolták. A placebóhoz képest a levoszimendán növelte a perctérfogatot, a lökettérfogatot, az ejekciós frakciót és a pulzusszámot, és csökkentette a szisztolés vérnyomást, a diasztolés vérnyomást, a pulmonális kapilláris éknyomást, a jobb pitvari nyomást és a perifériás vaszkuláris rezisztenciát. A levoszimendánból a javallt adagolási tartományon belül egyetlen terápiásan aktív metabolit képződik, ami a levoszimendánhoz hasonló hemodinamikai hatásokat produkál. Ezek a hatások a 24 órás Simdax infúzió adásának abbahagyását követően akár 7-9 napig is eltarthatnak. A Simdax infúzió növeli a koronária keringést a koszorúérműtétből felgyógyuló betegeknél és javítja szívelégtelenségben a myocardium perfúzióját. Ezek a kedvező hatások anélkül alakulnak ki, hogy jelentősen emelkedne a myocardialis oxigénfogyasztás. A Simdax infúziós kezelés pangásos szívelégtelenségben jelentősen csökkenti az endothelin-1 keringésben kialakuló szintjét. A javallt infúziós sebességek mellett nem emeli a plazma katekolaminszintjét. Klinikai vizsgálatok akut szívelégtelenségben A Simdax-ot több mint 2800, szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A Simdax hatásosságát és biztonságosságát krónikus pangásos szívelégtelenség akut dekompenzációjában az alábbi randomizált, kettős vak, nemzetközi klinikai vizsgálatokban értékelték: REVIVE Program REVIVE I Kettős vak, placebokontrollos pilot vizsgálatban 100, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg vett részt, akik 24 órás Simdax infúziót kaptak. A placebóval kiegészített szokásos kezeléssel összevetve a klinikai összetett végpont alapján kedvező terápiás választ figyeltek meg a Simdax-szal kezelt betegeknél. REVIVE II Egy kettős vak, placebokontrollos, pivotális vizsgálatban 600 beteg vett részt, akiknek 10 perces, 6-12 mikrogramm/ttkg telítő dózist adtak, amelyet a levoszimendán dózisának a protokollban meghatározott módon előírt lépcsőzetes titrálása követett 0,05 - 0,2 mikrogramm/ttkg/perces, legfeljebb 24 órás időtartamban beadott dózisig, amely javította azon szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő betegek klinikai állapotát, akik az intravénás vizelethajtó kezelést követően is dyspnoe-t tapasztaltak. A REVIVE klinikai vizsgálati programot arra tervezték, hogy a szívelégtelenség akut dekompenzációjában összehasonlítsák a levoszimendán és a szokásos kezelés hatásosságát a placebo és a szokásos kezelés kombinációjával. A beválogatási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akik szívelégtelenségben szenvedtek és akut dekompenzáció miatt kerültek hospitalizációra, bal kamra ejekciós frakciójuk ? 35% volt a megelőző 12 hónap folyamán, és nyugalmi állapotban is dyspnoe-t tapasztaltak. Az intravénás milrinon-kezelés kivételével minden alapkezelés megengedett volt. A kizárási kritériumok között szerepelt a kamra kiáramlási pálya súlyos szűkülete, a kardiogén sokk, a ? 90 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy a ? 120/perc szívfrekvencia (legalább 5 percen át fennálló), valamint a gépi lélegeztetés szükségessége. A primer végpontok eredményei azt mutatták, hogy a három időpontban (6 óra, 24 óra és 5 nap) értékelt, a klinikai állapotukhoz képest bekövetkező tartós javulást tükröző kombinált klinikai végponttal mérve a betegek nagyobb arányát sorolták a "javult", és csak egy kisebb részét a "romlott" kategóriába (p = 0,015). A B-típusú natriureticus peptid szintje a placebóhoz és a szokásos kezeléshez képest 24 óra múlva szignifikánsan alacsonyabb volt (p = 0,001), és ez 5 napon keresztül megmaradt. A Simdax-csoportban a kontrollcsoporthoz képest a 90. napon kissé, de statisztikailag nem szignifikánsan nagyobb volt a halálozási ráta (15% vs. 12%). A post hoc analízisek a mortalitási kockázatot növelő tényezőként a vizsgálat megkezdésekor mért < 100 Hgmm-es szisztolés vérnyomást és a < 60 Hgmm-es diasztolés vérnyomást azonosították. SURVIVE Kettős vak, double-dummy (a gyógyszerformára nézve is kettős vak), párhuzamos csoportos, multicentrumos vizsgálatban hasonlították össze a levoszimendánt és a dobutamint a 180 napos mortalitás tekintetében, 1327 szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg bevonásával, akik nem adtak megfelelő terápiás választ az intravénás vizelethajtókra, illetve értágítókra, így további kezelést igényeltek. A betegpopuláció összességében hasonló volt a REVIVE II vizsgálatban résztvevő betegekhez, azonban bevontak olyan betegeket, akiknek az anamnézisében nem szerepelt szívelégtelenség (pl. akut szívinfarktus), vagy olyan betegeket is akik gépi lélegeztetést igényeltek. A betegek kb. 90%-a nyugalmi dyspnoe miatt vett részt a vizsgálatban. A SURVIVE eredményei nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a levoszimendán és a dobutamin között a 180 napos összmortalitás tekintetében {relatív hazárd = 0,91 [95%-os CI (0,74, 1,13), p = 0,401]}. Mindazonáltal az 5. napon a levoszimendán mortalitási adata numerikusan kedvezőbb volt, mint a dobutaminé (4% a levoszimendán és 6% a dobutamin esetében). Ez a kedvezőbb állapot 31 napon át tartott (12% a levoszimendán és 14% a dobutamin esetében) és a legszembetűnőbb azoknál a betegeknél volt, akik a vizsgálat megkezdésekor béta-blokkoló-kezelésben részesültek. Mindkét kezelt csoportban az alacsony kezdeti vérnyomású betegeknél nagyobb mortalitást észleltek, mint azoknál, akiknek a kiindulási vérnyomásértéke magasabb volt. LIDO A levoszimendánról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a perctérfogatot és a stroke volument, valamint dózisfüggő módon csökkenti a pulmonális kapilláris éknyomást, az artériás vérnyomás középértékét és a teljes perifériás rezisztenciát. Egy kettős vak, multicentrumos vizsgálat során 24 órán át levoszimendánt vagy dobutamint adtak 203 olyan betegnek, akik igen alacsony perctérfogatú (ejekciós frakció < 0,35, szívindex: < 2,5 l/perc/m2, pulmonális kapilláris éknyomás (PCWP) > 15Hgmm) szívelégtelenségben szenvedtek és akik inotrop támogatást igényeltek. A levoszimendánt 24 mikrogramm/ttkg telítő dózisban adták 10 percen át, amelyet 0,1 - 0,2 mikrogramm/ttkg/perc folyamatos infúzió követett, míg a dobutamin dózisa 5-10 mikrogramm/ttkg/perc volt 24 órán át. A szívelégtelenség etiológiája a betegek 47%-ában ischaemiás volt, míg 45%-uk idiopathiás dilatatív cardiomyopathiában szenvedett. A betegek 76%-nál nyugalmi állapotban is jelenkező dyspnoe állt fenn. Fő kizárási kritériumként a < 90 Hgmm szisztolés vérnyomás és a > 120/perc szívfrekvencia szerepelt. Az elsődleges végpont a 24. órában a perctérfogat > 30%-os emelkedése és ezzel párhuzamosan a PCWP > 25%-os csökkenése volt. Ezt a levoszimendánnal kezeltek 28%-a érte el, szemben a dobutaminnal kezeltek 15%-val (p = 0,025). A tünetes betegek 68%-nál a levoszimendán-kezelés hatására a dyspnoét értékelő pontszám javult, szemben a dobutaminnal kezeltek 59%-val. A fáradtságot értékelő pontszám 63% volt levoszimendánnal és 47% a dobutaminnal kezelteknél. A 31 napos összmortalitás 7,8% volt a levoszimendánnal, és 17% a dobutaminnal kezelt betegeknél. RUSSLAN Egy további kettős vak, multicentrumos vizsgálat során, amit elsősorban a biztonságosság értékelésére végeztek, 6 órán keresztül levoszimendánnal vagy placeboval kezeltek 504 olyan beteget, akik akut szívinfarktust követő dekompenzált szívelégtelenségben szenvedtek, és akiknél megállapították az inotrop támogatás szükségességét. A kezelési csoportok között nem találtak szignifikáns eltérést a hypotonia és az ischaemia incidenciájában. A LIDO és a RUSSLAN vizsgálat retrospektív elemzése alapján nem találtak hátrányos hatást a több mint 6 hónapos túlélés tekintetében. Klinikai vizsgálatok szívsebészetben A legnagyobb placebokontrollos vizsgálatok közül kettő az alábbiakban került leírásra. LEVO-CTS Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, melybe 882 szívműtéten áteső beteget vontak be, a levoszimendán adagolást (0,2 µg/kg/min 60 percig, melyet 0,1 µg/kg/perc adag követett 23 óráig) az anesztézia bevezetésekor indították műtét előtt ?35% bal kamrai ejekciós frakciójú betegeknél. A vizsgálat nem teljesítette az összetett elsődleges végpontokat. A négy összetevőből álló elsődleges végpont (30 napon belüli halálozás, 30 napon belüli vesepótló kezelés, 5 napon belüli perioperatív miokardiális infarktus, illetve 5 napon belüli mechanikus keringéstámogató eszköz alkalmazása) a levoszimendán-csoport 24,5%-ánál és a placebocsoport 24,5%-ánál történt meg (igazított OR, 1,00; 99%-os CI, 0,66 - 1,54). A két összetevőből álló elsődleges végpont (30 napon belüli halálozás, illetve 5 napon belüli mechanikus keringéstámogató eszköz alkalmazása) a levoszimendán-csoport 13,1%-ánál és a placebocsoport 11,4%-ánál történt meg (igazított OR, 1,18; 96%-os CI, 0,76 - 1,82). A 90. napon halálozás a levoszimendán-csoport 4,7%-ánál és a placebocsoport 7,1%-ánál történt (nem igazított hazárd arány, 0,64; 95%-os CI, 0,37 - 1,13). Hipotenziót a levoszimendán-csoport 36%-ánál és a placebocsoport 33%-ánál észleltek. Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport 38%-ánál és a placebocsoport 33%-ánál észleltek. LICORN Vizsgáló által kezdeményezett, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálat, 336 felnőtt, ?40% bal kamrai ejekciós frakciójú beteg bevonásával, akiket coronaria bypass graft műtétre jegyeztek elő (billentyű műtéttel vagy anélkül). 0,1 µg/kg/perc levoszimendán infúziót alkalmaztak az anaesthesia bevezetését követően 24 órán keresztül, telítő adag nélkül. Az elsődleges összetett végpont a következőket tartalmazta: katekolamin infúzió fenntartása 48 órán túl, mechanikus keringéstámogató eszköz szükségessége a posztoperatív időszakban, illetve vesepótló kezelés szükségessége. Az elsődleges végpont a levoszimendán-csoport 52%-ánál és a placebocsoport 61%-ánál történt meg (abszolút kockázat differencia, -7%; 95%-os CI, -17% - 3%). A becsült 10%-os kockázatcsökkenés főként a katekolamin infúzió szükségességével volt kapcsolatos 48 óránál. A halálozás 180 napnál 8% volt a levoszimendán-csoportban és 10% a placebocsoportban. Hipotenziót a levoszimendán-csoport 57%-ánál és a placebocsoport 48%-ánál észleltek. Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport 50%-ánál és a placebocsoport 40%-ánál észleltek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános jellemzők A levoszimendán farmakokinetikája a 0,05-0,2 mikrogramm/ttkg/perc terápiás dózistartományban lineáris. Eloszlás A levoszimendán megoszlási térfogata (Vss) körülbelül 0,2 l/kg. A levoszimendán 97-98%-ban kötődik a plazmaproteinekhez, elsősorban albuminhoz. Az aktív metabolit (OR-1896) fehérjekötődése 40%-os. Biotranszformáció A levoszimendán teljes mértékben metabolizálódik és a gyógyszer változatlan formában csak elhanyagolható mennyiségben választódik ki a vizeletben és a székletben. A levoszimendán elsősorban úgy metabolizálódik, hogy konjugálódik a ciklikus vagy N-acetilezett ciszteinil-glicinhez és cisztein-konjugátumokhoz. A dózis körülbelül 5%-a metabolizálódik a bélben aminofenil-piridazinonná (OR-1855) történő redukció révén, amit reabszorpciót követően az N-acetiltranszferáz alakít az OR-1896 aktív metabolittá. Az acetilálás sebessége genetikusan determinált. Gyors acetiláló betegekben az OR-1896 metabolit koncentrációi kissé magasabbak, mint a lassan acetilálók esetében. Ez azonban a javasolt dózisokban nem befolyásolja a klinikai hemodinamikai hatást. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a levoszimendán, OR-1855 és OR-1896 nem gátolja a CYP1A2-t, CYP2A6-ot, CYP2B6-ot, CYP2C19-et, CYP2D6-ot, CYP2E1-et vagy CYP3A4-et a javasolt adagolással elért koncentrációkban. Ezenfelül a levoszimendán nem gátolja a CYP1A1-et és sem az OR-1855, sem az OR-1896 nem gátolja a CYP2C8-at illetve a CYP2C9-et. A levoszimendán in vitro gátolja a CYP2C8-at (lásd 4.5 pont). Emberben a warfarinnal, felodipinnel és itrakonazollal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy a levoszimendán nem gátolja a CYP3A4-et vagy CYP2C9-et, és a CYP3A-inhibitorok nem befolyásolják a levoszimendán metabolizmusát. Elimináció A clearance körülbelül 3,0 ml/perc/ttkg, a felezési idő körülbelül 1 óra. A dózis körülbelül 54%-a választódik ki a vizelettel és 44%-a a széklettel. A dózis több mint 95%-a egy héten belül kiválasztódik. Elhanyagolható mennyiség (a dózis < 0,05%-a) ürül ki változatlan levoszimendán formájában a vizelettel. A keringő OR-1855 és az OR-1896 metabolitok lassan képződnek és eliminálódnak. A maximális plazmakoncentráció a levoszimendán infúzió befejezését követően körülbelül 2 nappal alakul ki. A metabolitok felezési ideje körülbelül 75-80 óra. Az OR-1896 aktív metabolit eliminációját nem vizsgálták teljes részletességgel. A potenciális kölcsönhatásokat nem lehet előrejelezni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és 18 év alatti serdülők: Nem alkalmazható gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél (lásd 4.4 pont). A rendelkezésre álló korlátozott adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán farmakokinetikája egyszeri dózis (3 hónapos - 6 éves) alkalmazása esetén gyermekeknél hasonló a felnőttekéhez. Az aktív metabolit farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekekben. Vesekárosodás: a levoszimendán farmakokinetikája egészségesek, illetve enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásos személyek esetében hasonló. A hemodialízis levoszimendán farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem határozták meg. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az aktív metabolit farmakokinetikájáról vesekárosodás esetén. Májkárosodás: a levoszimendán eliminációja enyhén csökkent cirrhosis miatti enyhe májkárosodásban. A közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodás levoszimendán farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem mérték fel. Az aktív metabolit farmakokinetikáját májkárosodásban nem vizsgálták. A populációs vizsgálatok alapján az életkor, az etnikai hovatartozás és a nem a levoszimendán farmakokinetikáját nem befolyásolja. Ez az elemzés ugyanakkor feltárta, hogy az megoszlási térfogat és a teljes clearance testtömegfüggő. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Állatkísérletekben a levoszimendán nem volt teratogén hatású, de patkány- és nyúlmagzatokban általánosan csökkentette a csontképződés fokát, amit a nyúl supraoccipitalis csontjának fejlődési anomáliája is kísért. Nőstény patkányoknál terhesség előtt, illetve a terhesség korai szakaszában alkalmazott levoszimendán csökkentette a sárgatest, a beágyazódott embriók és az almonkénti utódok számát, ugyanakkor növelte a korai felszívódások, illetve a beágyazódást követő vetélések számát. Ezeket a hatásokat a klinikai expozíciós szinteknél észlelték. Állatkísérletekben a levoszimendán kiválasztódott az anyatejbe. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése * 5 ml oldat 8 ml-es I. típusú injekciós üvegbe töltve, amely fluoropolimer bevonattal ellátott klórbutil vagy brómbutil dugóval, rollnizott alumíniumkupakkal és lepattintható sárga műanyag védőlappal van lezárva. * 1 × 5 ml-es injekciós üveg dobozban Kiszerelések * 1 × 5 ml-es injekciós üveg 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Simdax 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz kizárólag egyszeri felhasználás céljára szolgál. A Simdax 2,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz nem hígítható 0,05 mg/ml-t meghaladó koncentrációra, amint az alábbi utasításokban szerepel, ellenkező esetben opálosság és csapadékképződés jelentkezhet. Mint minden parenterális készítmény esetén, felhasználás előtt szemügyre kell venni a felhígított oldatot, hogy észlelhetők-e szilárd részecskék, illetve elszíneződés. A 0,025 mg/ml infúzió elkészítéséhez keverjen össze 5 ml 2,5 mg/ml Simdax koncentrátumot oldatos infúzióhoz 500 ml 5%-os glükóz oldattal. A 0,05 mg/ml infúzió elkészítéséhez keverjen össze 10 ml 2,5 mg/ml Simdax koncentrátumot oldatos infúzióhoz 500 ml 5%-os glükóz oldattal. A Simdax-szal az alábbi gyógyszerek adhatók egyidejűleg, közös infúziós szereléken keresztül: * furoszemid 10 mg/ml-es koncentrációban * digoxin 0,25 mg/ml-es koncentrációban * gliceril-trinitrát 0,1 mg/ml-es koncentrációban Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának) pontja szerinti járóbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C - 8 °C). Nem fagyasztható. A koncentrátum színe narancssárgára változhat a tárolás során, de a tárolással kapcsolatos utasításokat betartva a hatékonyság nem csökken és a készítmény a megadott lejárati időtartamig felhasználható. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év klórbutil dugóval lezárt termék esetén 2 év brómbutil dugóval lezárt termék esetén Hígítás után A felhasználási időtartam alatti kémiai és fizikai stabilitást 24 órás időtartamra, 25 oC-os hőmérsékletnél igazolták. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha a felhasználásra nem kerül sor azonnal, a felhasználás alatti tárolási időtartam és a felhasználást megelőző tárolási körülmények a felhasználó felelősségét képezik és rendszerint nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2 oC - 8 oC közötti hőmérsékleten, kivéve, ha a hígításra kontollált és validált aszeptikus körülmények között került sor. A hígítást követő tárolási és a felhasználási idő sohasem haladhatja meg a 24 órát. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orion Corporation, Orionintie 1, FI-02200 Espoo, Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-8647/01 9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi felújításának dátuma: 2009. április 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. június 30. 12 OGYÉI/986/2022 OGYÉI/987/2022 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a levoszimendán tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Ezért a levoszimendán csak akkor alkalmazható terhes nőknél, ha az anyára gyakorolt kedvező hatások felülmúlják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokat. Szoptatás A forgalomba hozatalt követően a szoptató nőknél való alkalmazásból származó adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán aktív metabolitjai - az OR-1896 és az OR-1855 - kiválasztódnak az anyatejbe, és a 24 órás levoszimendán-infúzió kezdete után még legalább 14 napig kimutathatók voltak az anyatejben. A levoszimendánt kapó nők ne szoptassanak, hogy elkerüljék a csecsemőt érintő lehetséges cardiovascularis nemkívánatos hatásokat. | 
