Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Diszpergálódó tabletta. Törtfehér, hosszúkás tabletták mélynyomású logóval és "425" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAstellas Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 875 mg amoxicillin (amoxicillin-trihidrát formájában) és 125 mg klavulánsav (kálium-klavulanát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mikrokristályos cellulóz diszpergálódó cellulóz kroszpovidon magnézium-sztearát vanillin mandarin aroma (mandarin aroma, maltodextrin, glicerin-triacetát) citrom aroma (citrom aroma, maltodextrin, E 306 (tokoferolok)) szacharin Javallat4.1 Terápiás javallatok Az amoxicillin/klavulánsav tabletta felnőttek és gyermekek esetén a következő fertőzések kezelésére javallott (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont): * Akut bakteriális sinusitis (megfelelően diagnosztizált) * Akut otitis media * Krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált) * Közösségben szerzett pneumonia * Cystitis * Pyelonephritis * Bőr- és lágyrész fertőzések, különösen a cellulitis, az állatharapások, a kiterjedt cellulitisszel járó súlyos fogtályogok * Csont- és ízületi fertőzések, különösen az osteomyelitis Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A megadott dózisok az amoxicillin/klavulánsav-tartalomra vonatkoznak, kivéve azokat az eseteket, amikor az adagok a különálló komponensekre vonatkoztatva kerülnek megállapításra. Egy adott fertőzés kezelésére kiválasztott amoxicillin/klavulánsav dózis meghatározásakor a következőket kell figyelembe venni: * A feltételezett kórokozókat és azok antibakteriális szerekkel szembeni feltételezett érzékenységét (lásd 4.4 pont) * A fertőzés súlyosságát és helyét * A beteg életkorát, testtömegét és vesefunkcióját, az alábbiak szerint. Szükség szerint mérlegelni kell az alternatív amoxicillin/klavulánsav készítmények alkalmazását (pl. azokat, amelyek nagyobb amoxicillin dózist tartalmaznak, és/vagy amelyekben más az amoxicillin és klavulánsav aránya) (lásd 4.4 és 5.1 pont). Felnőtteknél és 40 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekeknél ez az összetétel az alábbiakban javasolt adagolás mellett napi 1750 mg amoxicillin/250 mg klavulánsav dózist biztosít naponta kétszeri, illetve 2625 mg amoxicillin/375 mg klavulánsav adagot naponta háromszori adagolás esetén. 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél ez az összetétel az alábbiakban javasolt adagolás mellett napi 1000-2800 mg amoxicillin/143-400 mg klavulánsav adagot biztosít. Amennyiben magasabb napi amoxicillin dózis szükséges, javasolt egy másik amoxicillin/klavulánsav készítmény kiválasztása, annak érdekében, hogy elkerülhető legyen a klavulánsav szükségtelenül nagy mennyiségű napi bevitele (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kezelés időtartamát a beteg kezelésre adott válasza kell, hogy meghatározza. Bizonyos fertőzések (pl. osteomyelitis) hosszabb kezelési periódust igényelnek. Felülvizsgálat nélkül a kezelés időtartama ne haladja meg a 14 napot (az elnyújtott kezelésre vonatkozóan lásd 4.4 pont). Felnőttek és 40 kg-os vagy nagyobb testtömegű gyermekek Ajánlott adagok: * Szokásos adag: (az összes indikációban) naponta kétszer 875 mg/125 mg. * Nagyobb adag: (főként olyan fertőzések esetén, mint otitis media, sinusitis, alsó légúti- és húgyúti fertőzések) naponta háromszor 875 mg/125 mg. 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek Gyermekeknek adható tabletta, szuszpenzió vagy pediátriai tasak * 25 mg/3,6 mg/ttkg - 45 mg/6,4 mg/ttkg naponta, két adagra osztva; * Bizonyos fertőzésekben (például otitis media, sinusitis és alsó légúti fertőzések) megfontolandó a két adagra osztott 70 mg/10 mg/ttkg/nap adag alkalmazása Két évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a napi 45 mg/6,4 mg/ttkg dózisnál magasabb adagban alkalmazott, amoxicillint/klavulánsavat 7:1 arányban tartalmazó készítményekkel kapcsolatban. Két hónaposnál fiatalabb betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az amoxicillint/klavulánsavat 7:1 arányban tartalmazó készítményekkel kapcsolatosan. Dózisajánlások tehát nem adhatók erre a betegpopulációra. Idős betegek Nem szükséges dózismódosítás. Vesekárosodás Nincs szükség az adag módosítására azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) nagyobb mint 30 ml/perc. 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance-értékkel rendelkező betegeknél nem ajánlott olyan amoxicilllin/klavulánsav készítmények alkalmazása, amelyekben az amoxicillin aránya a klavulánsavhoz képest 7:1, mivel nem állnak rendelkezésre dózismódosítására vonatkozó ajánlások. Májkárosodás Az adagolást megfelelő körültekintéssel kell végezni, továbbá rendszeres időközönként ellenőrizni kell a májfunkciót (lásd 4.3 és 4.4 pont). Alkalmazás módja A Forcid Solutab 875 mg/125 mg diszpergálódó tabletta szájon át alkalmazandó. Az esetleges emésztőrendszeri intolerancia elkerülése érdekében a készítményt az étkezés közben kell bevenni. A kezelés kezdhető parenterálisan, az iv. készítmény alkalmazási előírása szerint, majd egy per os készítménnyel folytatható. A diszpergálódó tablettát bevétel előtt kevés vízben el kell keverni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, bármely penicillinnel vagy a készítmény a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Másik béta-laktám antibiotikummal (pl. egy cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) szembeni súlyos fokú, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (például anaphylaxiás reakció) az anamnézisben. Amoxicillin/klavulánsavval összefüggésbe hozható icterus/májkárosodás az anamnézisben (lásd 4.8 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az amoxicillin/klavulánsav kezelés megkezdése előtt alaposan tájékozódni kell, hogy az anamnézisben előfordult-e penicillinekre, cefalosporinokra vagy más béta-laktám hatóanyagokra túlérzékenységi reakció (lásd 4.3 és 4.8 pont). Súlyos és esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókról (beleértve az anaphylactoid és a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat is) számoltak be penicillin kezelés alatt álló betegeknél. Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordultak elő olyan egyéneknél, akiknek az anamnézisében penicillin-túlérzékenység szerepel, illetve akik atópiásak. Amennyiben allergiás reakció következik be, az amoxicillin/klavulánsav kezelést azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő alternatív terápiát kell indítani. Amennyiben bebizonyosodik, hogy a fertőzést, amoxicillin-érzékeny mikroorganizmus(ok) okozta/okozták, a hivatalos útmutatásoknak megfelelően meg kell fontolni az amoxicillin-klavulánsavról amoxicillinre történő átállást. Ez az amoxicillin/klavulánsav készítmény nem alkalmazható azokban az esetben, amikor nagy a kockázata annak, hogy a feltételezett kórokozók rezisztensek a béta-laktám antibiotikumokra, és a rezisztenciát nem klavulánsav-gátlásra érzékeny béta-laktamázok okozzák. Ez a készítmény nem alkalmazható penicillin-rezisztens S. pneumoniae kezelésére. Túlérzékenységgel összefüggésben kialakuló akut koronária szindróma Ritka esetben túlérzékenységi reakciókat jelentettek amoxicillin-kezelés során (túlérzékenységgel összefüggésben kialakuló akut koronária szindróma, lásd 4.8 pont), a megfelelő kezelést mérlegelni kell. Károsodott vesefunkciójú betegek esetén, vagy nagyobb dózisokkal kezelt betegeknél görcsök fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). Az amoxicillin/klavulánsav kerülendő mononucleosis infectiosa gyanúja esetén, mivel az amoxicillin alkalmazását követően ebben a betegségben szenvedőknél morbilliform bőrkiütések fordultak elő. Amoxicillin/klavulánsav egyidejűleg alkalmazott allopurinol fokozhatja az allergiás bőrreakciók gyakoriságát. Hosszú távú alkalmazása esetenként a nem-érzékeny kórokozók túlszaporodását eredményezheti. A kezelés kezdetén pusztulákkal együtt jelentkező lázas, generalizált erythema az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ez a reakció szükségessé teszi amoxicillin/klavulánsav kezelés felfüggesztését, ezen túlmenően ellenjavallt minden további amoxicillin alkalmazás. Az amoxicillin/klavulánsav kellő óvatossággal alkalmazandó az igazoltan májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont). Főként férfiaknál és idős betegeknél számoltak be a májat érintő elváltozásokról, amelyek valószínűleg az elnyújtott kezeléssel hozhatók összefüggésbe. Ilyen eseteket nagyon ritkán jelentettek gyermekekkel kapcsolatban. Az összes betegcsoportban a jelek és tünetek rendszerint a kezelés alatt vagy röviddel azt követően jelentkeztek, de előfordult, hogy csupán több héttel a kezelés befejezése után észlelték. Ezek a tünetek rendszerint reverzibilisek. A májat érintő események súlyosak is lehetnek, rendkívül ritkán halálesetről is beszámoltak. Ilyen esetekben majdnem mindig súlyos alapbetegség állt a háttérben, vagy a betegek egyidejűleg igazoltan májkárosító gyógyszert szedtek (lásd 4.8 pont). Majdnem minden antibakteriális szer esetében beszámoltak már antibiotikummal összefüggésbe hozható colitises esetekről, amelyek súlyossági foka az enyhétől egészen az életveszélyesig terjedhet (lásd 4.8 pont). Ezért fontos mérlegelni ezt a diagnózist azoknál a betegeknél, akiknél bármilyen antibiotikum adása során vagy azt követően hasmenés alakul ki. Amennyiben antibiotikum által kiváltott colitis jelentkezne, az amoxicillin/klavulánsav terápiát azonnal le kell állítani, orvossal kell konzultálni, és megfelelő kezelést kell elindítani. Ebben az esetben az antiperisztaltikus gyógyszerkészítmények ellenjavalltak. Hosszan tartó kezelés alatt javasolt időszakosan ellenőrizni a vese, a máj és a vérképzőrendszer működését. Ritkán a prothrombinidő megnyúlásáról számoltak be az amoxicillin/klavulánsav kombinációval kezelt betegeknél. Megfelelő monitorozás szükséges, ha egyidejűleg véralvadásgátlót is felírnak a betegnek. Szükségessé válhat az orális antikoagulánsok dózisának módosítása annak érdekében, hogy fenntartható legyen a kívánt véralvadásgátló hatás (lásd 4.5 és 4.8 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a károsodás mértékének megfelelően kell beállítani (lásd 4.2 pont). A csökkent mennyiségű vizeletet ürítő betegeknél nagyon ritkán crystalluriát figyeltek meg, főleg parenterális terápia során. Az amoxicillin nagy dózisainak alkalmazásakor tanácsos a megfelelő folyadékbevitelről és a vizeletürítésről gondoskodni, az amoxicillin-crystalluria lehetőségének csökkentése érdekében. A hólyagkatéterezett betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a katéter átjárhatóságát (lásd 4.9 pont). Az amoxicillin kezelés alatt a vizeletcukor ellenőrzésére az enzimatikus glükóz-oxidáz módszert kell alkalmazni, mivel a nem-enzimatikus módszerek álpozitív eredményt adhatnak. A Forcid Solutab 875 mg/125 mg diszpergálódó tablettában jelenlévő klavulánsav az IgG és az albumin vörösvértest-membránhoz történő nem specifikus kötődését idézheti elő, ami álpozitív Coombs-teszt eredményhez vezet. Beszámoltak arról, hogy a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjeinek alkalmazásakor pozitív eredményeket adtak olyan amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegeknél, akikről később megállapították, hogy nem Aspergillus-fertőzöttek. Ugyancsak beszámoltak a nem-Aspergillus poliszaharidok és polifuranátok, valamint a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjei közötti keresztreakciókról. Ezért amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegek pozitív vizsgálati eredményeit kellő óvatossággal kell értelmezni, és más diagnosztikai módszerekkel kell igazolni. A Forcid Solutab 875 mg/125 mg diszpergálódó tabletta 0,64 mmol (25 mg) káliumot tartalmaz tablettánként. A napi 1 mmol-nál nagyobb káliummennyiséget figyelembe kell venni a csökkent vesefunkciójú, illetve a káliumszegény étrendet tartó betegek esetében. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Jelentkezhetnek azonban olyan nemkívánatos hatások (például allergiás reakciók, szédülés, görcsrohamok), amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás jelei és tünetei Gastrointestinalis tünetek, valamint a folyadék- és elektrolit-háztartás zavarai jelentkezhetnek. Esetenként veseelégtelenséghez vezető amoxicillin-crystalluriát figyeltek meg (lásd 4.4 pont). Görcsrohamok következhetnek be a károsodott veseműködésű, vagy a nagy dózisokkal kezelt betegeknél. Beszámoltak arról, hogy - főként nagy dózisok intravénás alkalmazását követően - az amoxicillin kicsapódik a hólyagkatéterben. A katéterek átjárhatóságát rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A mérgezés kezelése Gastrointestinális tünetek esetén tüneti kezelés alkalmazható, figyelemmel a víz- és elektrolit-háztartás egyensúlyára. Az amoxicillin/klavulánsav a keringésből haemodialysissel eltávolítható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Orális antikoagulánsok Az orális antikoagulánsokat és a penicillin antibiotikumokat széles körben alkalmazzák együtt a gyakorlatban, bármilyen észlelt interakció nélkül. Az irodalomban azonban említenek olyan eseteket, amikor emelkedett INR (International Normalised Ratio) értékeket tapasztaltak azoknál a tartós acenokumarol- vagy warfarin-kezelésben részesülő betegeknél, akiknek amoxicillin kezelést rendeltek. Amennyiben az egyidejű alkalmazás szükséges, az amoxicillin kezelés kezdetekor vagy megvonásakor szigorúan ellenőrizni kell a prothrombin, illetve INR értékeket. Ezen felül szükségessé válhat az orális antikoagulánsok dózisainak módosítása is (lásd 4.4 és 4.8 pont). Metotrexát A penicillinek csökkenthetik a metotrexát kiválasztását, és ezzel növelhetik a potenciális toxicitás kockázatát. Probenecid Probenecid egyidejű alkalmazása nem javasolt. A probenecid csökkenti az amoxicillin renális tubuláris szekrécióját. Probenecid egyidejű alkalmazása az amoxicillin vérszintjének megemelkedését és elhúzódását eredményezheti, azonban a klavulánsav vérszintjét nem befolyásolja. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban jelentett gyógyszer mellékhatások (ADR) a hasmenés, a hányinger és hányás. A klinikai vizsgálatokból és posztmarketing megfigyelésekből származó gyógyszer mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásnak megfelelően kerülnek felsorolásra az alábbiakban. Az alábbi meghatározások a nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát jelölik: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Mucocutan candidiasis Gyakori Nem-érzékeny mikroorganizmusok elszaporodása Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Reverzibilis leukopenia (beleértve a neutropeniát) Ritka Thrombocytopenia Ritka Reverzibilis agranulocytosis Nem ismert Hemolyticus anaemia Nem ismert Megnyúlt vérzési idő és prothrombinidő1 Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek10 Angioneuroticus oedema Nem ismert Anaphylaxia Nem ismert Szérumbetegség-szerű szindróma Nem ismert Túlérzékenységi vasculitis Nem ismert Túlérzékenységgel összefüggésben kialakuló akut koronária szindróma (Kounis szindróma (lásd 4.4 pont) Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Nem gyakori Fejfájás Nem gyakori Reverzibilis hiperaktivitás Nem ismert Convulsiók2 Nem ismert Aszeptikus meningitisz Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori Hányinger3 Gyakori Hányás Gyakori Emésztési zavar Nem gyakori Antibiotikum-asszociált colitis4 Nem ismert Fekete, szőrös nyelv Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Az ASAT és/vagy az ALAT5 aktivitás emelkedése Nem gyakori Hepatitis6 Nem ismert Cholestaticus icterus6 Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei7 Bőrkiütések Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Urticaria Nem gyakori Erythema multiforme Ritka Stevens-Johnson szindróma Nem ismert Toxicus epidermalis necrolysis Nem ismert Dermatitis exfoliativa bullosa Nem ismert Akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP)9 Nem ismert Gyógyszerreakció eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS szindróma) Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Interstitialis nephritis Nem ismert Crystalluria8 Nem ismert 1 Lásd 4.4 pont 2 Lásd 4.4 pont 3 Hányingert gyakrabban idéznek elő a nagyobb orális adagok. Gastrointestinalis reakciók előfordulásakor ezek intenzitása csökkenthető, ha a beteg az amoxicillin/klavulánsav kombinációt étkezés közben veszi be. 4 Beleértve a pseudomembranosus colitist és a haemorrhagiás colitist is (lásd 4.4 pont) 5 Az ASAT és/vagy ALAT aktivitás mérsékelt emelkedését figyelték meg a béta-laktám osztályba tartozó antibiotikumokkal kezelt betegeknél, e megfigyelés jelentősége azonban nem ismert. 6 Ezeket az eseményeket más penicillinekkel és cefalosporinokkal kapcsolatban figyelték meg (lásd 4.4 pont). 7 Ha bármilyen túlérzékenységi dermatitises reakció lép fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). 8 Lásd 4.9 pont 9 Lásd 4.3 pont 10 Lásd 4.4 pont Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz inhibitorokat; ATC kód: J01C R02 Hatásmechanizmus Az amoxicillin félszintetikus penicillin (béta-laktám antibiotikum), amely gátolja a baktérium sejtfal integrált szerkezeti elemét képező peptidoglikán bioszintézisében résztvevő egy vagy több enzimet (ezeket gyakran említik penicillin-kötő proteineknek vagy PBP-knek). A peptidoglikán szintézisének gátlása a sejtfal gyengüléséhez vezet, amit rendszerint a sejt lysise és a sejt pusztulása követ. Az amoxicillin érzékeny a rezisztens baktériumok által termelt béta-laktamázok bontó hatására, ezért önmagában alkalmazott amoxicillin hatásspektruma nem terjed ki azokra az organizmusokra, amelyek ezt az enzimet előállítják. A klavulánsav a penicillinekkel szerkezetileg rokon béta-laktám. Egyes béta-laktamáz enzimet inaktivál, ezáltal megakadályozza az amoxicillin inaktiválódását. A klavulánsav önmagában nem fejt ki klinikailag hasznos antibakteriális hatást. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Az amoxicillin hatásosság legfőbb meghatározójának a minimális gátló koncentráció feletti időt (T>MIC) tekintik. Rezisztencia mechanizmus Az amoxicillin/klavulánsavval szembeni rezisztencia két fő mechanizmusa: * Olyan bakteriális béta-laktamázok általi intaktiváció, amelyeket nem gátol a klavulánsav, idértve a B, C és D osztályt is. * A penicillin-kötő fehérjék (PBP) megváltozása, ami csökkenti az antibakteriális szer célorganizmus iránti affinitását. A baktériumok impermeabilitása és az efflux pumpa mechanizmusok kiválthatják, vagy hozzájárulhatnak a bakteriális rezisztencia kialakulását, különösen a Gram-negatív baktériumok esetében. Határértékek Az amoxicillin/klavulánsav MIC határértékeit a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) határozza meg. Mikroorganizmus Érzékenységi határértékek (mikrogramm/ml) Érzékeny Mérsékelten érzékeny Rezisztens Haemophilus influenzae1 ? 1 - > 1 Moraxella catarrhalis1 ? 1 - > 1 Staphylococcus aurus2 ? 2 - > 2 Koaguláz-negatív staphylococcusok2 ? 0,25 - > 0,25 Enterococcus1 ? 4 8 > 8 Streptococcus A, B, C, G csoport5 ? 0,25 - > 0,25 Streptococcus pneumoniae3 ? 0,5 1 - 2 > 2 Enterobacteriaceae1,4 - - > 8 Gram-negatív anaerobok1 ? 4 8 > 8 Gram-pozitív anaerobok1 ? 4 8 > 8 Speciestől független határértékek ? 2 4 - 8 > 8 1 A megadott értékek az amoxicillin koncentrációkra vonatkoznak. Az érzékenységi teszt elvégzése érdekében a klavulánsav koncentrációját fix 2 mg/l értékre állították be. 2 A megadott értékek oxacillin koncentrációk. 3 A táblázatban szereplő határértékek az ampicillin határértékeken alapulnak. 4 Az R > 8 mg/l-es rezisztencia-határérték biztosítja, hogy minden rezisztencia mechanizmussal rendelkező izolátum rezisztensként szerepeljen. 5 A táblázatban szereplő határértékek a benzilpenicillin határértékeken alapulnak. A szerzett rezisztencia adott baktériumfajok esetében földrajzilag és időben változó lehet, ezért tanácsos beszerezni a rezisztenciára vonatkozó helyi adatokat, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Szükséges lehet szakértő véleményét kérni, amikor a rezisztencia lokális prevalenciája olyan mértékű, hogy a gyógyszer hatékonysága legalábbis néhány fertőzés kezelésében kérdéses. Mikroorganizmusok Mikroorganizmusok Általában érzékeny fajok Eleve rezisztens fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Aerob Gramm-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Acinetobacter sp. Gardnerella vaginalis Citrobacter freundii Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny) L Enterobacter sp. Streptococcus agalactiae Legionella pneumophila Streptococcus pneumoniae1 Morganella morganii Streptococcus pyogenes és egyéb béta-hemolizáló Sterptococcusok Providencia spp. Pseudomonas sp. Streptococcus viridans csoport Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Capnoctyophaga spp. Egyéb mikroorganizmusok Eikenella corrodens Chlamydophila pneumoniae Haemophilus influenzae2 Chlamydophila psittaci Moraxella catarrhalis Coxiella burnetti Pasteurella multocida Mycoplasma pneumoniae Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát okozhat Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium $ Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris $ Természetes mérsékelt érzékenység, szerzett rezisztencia-mechanizmus nélkül. L Minden meticillin-rezisztens staphylococcus rezisztens az amoxicillin/klavulánsavval szemben is. 11 A penicillinre rezisztens Streptococcus pneumoniae fertőzést nem szabad ezzel az amoxicillint/klavulánsav összetétellel kezelni (lásd 4.2 és 4.4 pont). 2 Csökkent érzékenységű törzsekről számoltak be néhány EU országban, elterjedésük meghaladja a 10%-ot. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az amoxicillin és a klavulánsav vizes oldatban fiziológiás pH mellet teljes mértékben disszociál. Per os adva mindkét komponens gyorsan és jól felszívódik. Per os alkalmazást követően az amoxicillin és a klavulánsav biohasznosulása közel 70%. Mindkét komponens plazmaszintje hasonló, és a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő (Tmax) is körülbelül egy óra mindkét vegyület esetében. Az alábbi táblázat egy olyan vizsgálat farmakokinetikai eredményeit tartalmazza, melynek során éhgyomorra amoxicillint és a klavulánsavat (naponta kétszer adott 875 mg/125 mg-os tabletta) adtak egészséges önkénteseknek. Farmakokinetikai paraméterek középértékei (± SD) Beadott hatóanyag(ok) Dózis Cmax Tmax* AUC(0 - 24h) T1/2 (mg) (µg/ml) (h) (µg.h/ml) (h) Amoxicillin AMX/KS 875 mg/125 mg 875 11,64 ± 2,78 1,50 (1,0 - 2,5) 53,52 ± 12,31 1,19 ± 0,21 Klavulánsav AMX/KS 875 mg/125 mg 125 2,18 ± 0,99 1,25 (1,0 - 2,0) 10,16 ± 3,04 0,96 ± 0,12 AMX - amoxicillin, KS - klavulánsav * Középérték (tartomány) Az amoxicillin/klavulánsav kombinációval hasonló amoxicillin és klavulánsav szérumkoncentrációk érhetők el, mint külön-külön per os beadott ugyanilyen dózisú amoxicillin vagy klavulánsav esetén. Eloszlás A plazma teljes klavulánsav tartalmának mintegy 25%-a, teljes amoxicillin tartalmának pedig 18%-a fehérjéhez kötött. A látszólagos megoszlási volumen körülbelül 0,3-0,4 l/kg az amoxicillinre, és megközelítőleg 0,2 l/kg a klavulánsavra vonatkozóan. Intravénás beadást követően mind az amoxicillint, mind a klavulánsavat kimutatták az epehólyagban, hasi szövetekben, a bőrben, zsír- és izomszövetben, synovialis, illetve peritonealis folyadékban, az epében, valamint a gennyben. Az amoxicillin a cerebrospinalis folyadékban nem oszlik el megfelelő mértékben. Az állatkísérletek nem szolgáltattak bizonyítékot arra, hogy bármelyik komponensből képződő gyógyszerszármazékok jelentős mértékben visszamaradnának a szövetekben. Az amoxicillin, a penicillinek többségéhez hasonlóan, kimutatható az anyatejben. A klavulánsav nyomokban ugyancsak kimutatható az anyatejben (lásd 4.6 pont). Mind az amoxicillin, mind a klavulánsav átjut a placentán (lásd 4.6 pont). Biotranszformáció Az amoxicillin részben a vizelettel ürül inaktív penicillinsav formájában, melynek mennyisége a kezdeti dózis legfeljebb 10-25%-a. A klavulánsav emberben nagymértékben metabolizálódik, és a vizelettel, illetve a széklettel, valamint szén-dioxid formájában a kilélegzett levegővel eliminálódik. Elimináció Az amoxicillin főként a vesén át ürül, míg a klavulánsav mind renalis, mind extrarenalis mechanizmussal eliminálódik. Az amoxicillin/klavulánsav átlagos felezési ideje egészséges egyéneknél megközelítőleg egy óra, átlagos teljes clearance-e megközelítőleg 25 l/óra. Egyetlen, 250 mg/125 mg vagy 500 mg/125 mg amoxicillin/klavulánsav tabletta beadását követően az amoxicillin körülbelül 60-70%-a a klavulánsavnak pedig megközelítőleg 40-65%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel a beadást követő első 6 órán belül. Különböző vizsgálatok eredményei szerint az amoxicillin vizelettel történő kiválasztása 50-85%, míg a klavulánsavé 27-60% közötti érték egy 24-órás perióduson keresztül. A klavulánsav esetében a legnagyobb mennyiségű gyógyszer a beadást követő első 2 órában ürül. Probenecid egyidejű alkalmazása késlelteti az amoxicillin kiválasztását, de nem késlelteti a klavulánsav renalis eliminációját (lásd 4.5 pont). Életkor Az amoxicillin eliminációs féléletideje hasonló a 3 hónap és 2 év közötti korú gyermekeknél, valamint nagyobb gyermekeknél, illetve felnőtteknél. A renalis eliminációs útvonal fejletlensége miatt nagyon fiatal gyermekeknél (beleértve a koraszülött újszülötteket is) az élet első hetében az adagolás gyakorisága nem haladhatja meg a napi kétszeri alkalmat. Mivel az idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő a vesefunkciók beszűkülése, kellő körültekintéssel kell eljárni a dózis megválasztásánál hasznos lehet a veseműködés monitorozása. Nemek Az egészséges férfi és női alanyoknak per os adott amoxicillin/klavulánsav vizsgálata során nem találtak sem az amoxicillin, sem a klavulánsav farmakokinetikáját érintő szignifikáns különbséget a nemek tekintetében. Vesekárosodás Az amoxicillin/klavulánsav teljes szérum clearance-e a veseműködés romlásával arányosan csökken. A gyógyszer-clearance csökkenése kifejezettebb az amoxicillin, mint a klavulánsav esetében, mivel az amoxicillin nagyobb arányban választódik ki a vesén keresztül. A vesekárosodásban alkalmazott dózisokat tehát úgy kell megállapítani, hogy megelőzhető legyen az amoxicillin nem kívánt felhalmozódása, de emellett megfelelő klavulánsavszintet lehessen fenntartani (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Az alkalmazott dózisokat tehát úgy kell megállapítani, hogy megelőzhető legyen az amoxicillin nem kívánt felhalmozódása, de emellett megfelelő klavulánsavszintet lehessen fenntartani. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az amoxicillin/klavulánsavval kutyákon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok gyomorirritációt, hányást és a nyelv elszíneződését okozták. Karcinogenitási vizsgálatokat az amoxicillin/klavulánsavval vagy komponenseivel nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2, 7, 10, 12, 14, 16, 20, ill. 24 db tabletta duplaoldalas alumínium (PA/Alu/PVC // Alu) buborékfóliában és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Astellas Pharma Kft. Csörsz u. 49-51. 1124 Budapest Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T- 9988/01 (14 x) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA MAGYARORSZÁGON A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. január 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. 02. 03. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. március 7. 3 OGYÉI/49978/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az amoxicillin/klavulánsav kombináció terhesség alatti humán alkalmazásával kapcsolatos korlátozott számú adat nem utal a veleszületett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára. Egyetlen vizsgálatban, amelybe olyan nőket vontak be, akiknél időelőtti burokrepedés következett be, a profilaktikusan adott amoxicillin/klavulánsav vélhetően az újszülöttnél jelentkező nekrotizáló enterocolitis-szel összefüggésbe hozható volt. Azokat az eseteket kivéve, amikor az orvos ezt elengedhetetlennek tartja, a készítmény alkalmazása kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Mindkét vegyület kiválasztódik az anyatejbe (semmilyen ismeret nem áll rendelkezésre a klavulánsav szoptatott csecsemőre gyakorolt hatására vonatkozóan). Ebből következően a szoptatott csecsemőnél fennáll a hasmenés és nyálkahártyák gombás fertőzésének lehetősége, ezért szükségessé válhat a szoptatás abbahagyása. Az amoxicillin/klavulánsav kombináció szoptatás alatt kizárólag azután alkalmazható, ha a kezelőorvos kellőképpen mérlegelte a terápia előny/hátrány arányát. | 
